低悪性度線維粘液肉腫

低悪性度線維粘液肉腫
低悪性度線維粘液肉腫の顕微鏡写真。H &E 染色。
専門	病理学

低悪性度線維粘液肉腫（LGFMS ）は、 1987年にHLエバンスによって初めて記述された、まれなタイプの低悪性度肉腫です。 ^[1] LGFMSは間葉系結合組織の軟部組織腫瘍であり、顕微鏡検査では、線維芽細胞に似た紡錘形細胞で構成されていることがわかります。^[2]これらの線維芽細胞の紡錘形細胞は腫瘍細胞であり、LGFMSのほとんどの場合で融合遺伝子、つまり突然変異の結果として形成された2つの異なる遺伝子の一部で構成される遺伝子を発現します。^{[2]世界保健機関（2020年）は、LGFMSを悪性}線維芽細胞および筋線維芽細胞腫瘍のカテゴリーの特定のタイプの腫瘍に分類しました。^[3]

LGFMS 腫瘍は、ほぼあらゆる年齢の人に発生しますが、最大 20% が 18 歳未満です。腫瘍は通常、近位四肢に発生しますが、身体のほぼどこにでも発生する可能性があります。^[4]これらの腫瘍の進行は、通常、何年も何十年もかかる緩慢で長期の経過をとります。しかし、この間に、腫瘍は手術で除去した部位で再発したり、通常は肺または肺を囲む胸膜組織に転移したりすることがよくあります。 ^[5]これらの転移は、腫瘍が最初に現れて診断されてから数十年後に発生することがあります。^[6]

LGFMSは他の間葉系腫瘍、特に硬化性上皮肉線維肉腫（SEF）^{[7]と区別するのが難しい場合があります。 [8]} LGFMS腫瘍は、SEFのものと類似した多くの臨床的および病理学的特徴を示します。実際、現在の研究では、LGFMSはSEFの初期形態である可能性があることが示唆されています。たとえば、腫瘍はLGFMSの典型的な特徴を示す場合がありますが、時間の経過とともに硬化性上皮肉線維肉腫の典型的な特徴に進行します。この進行は、再発性または転移性の「LGFMS」腫瘍で特に顕著である可能性があります。^{[8] [9]}世界保健機関は、LGFMSをSEFとは明確に異なる悪性線維芽細胞および筋線維芽細胞腫瘍の1つに分類しているため、^[3] SEFとLGFMSはここでは別の腫瘍形態と見なされます。

LGFMSと最初に診断された人は、若年成人（平均年齢33歳）または5歳以上の小児（全症例の13%～19%）と特徴付けられてきましたが^[10]、最近の研究では、この疾患と最初に診断された人の年齢は6歳～67歳（平均年齢45.6歳）に及んでいることが報告されています。^[8] LGFMSは一般に、上肢または下肢、体幹の皮下または顔面下（皮膚の下）の組織に生じる痛みのない腫瘤として現れます^[4]。また、まれに頭部や頸部、消化管、心臓、腎臓、脳、^[11]後腹膜、縦隔、または腹腔内に生じることもあります。^[4]皮下組織や顔面下組織に発生する腫瘍の大きさは、通常3～11 cm（最大径）であるが^{[8] 、臀部[8]、}縦隔^[12]、腹腔^[13]などの腫瘍が長期間発見されない部位では、それぞれ25、23.5、50 cmにもなると報告されている。磁気共鳴画像法やコンピュータ断層撮影スキャンでは、腫瘍がLGFMSであることを示唆する結果が得られることが多い。^{[4] [14]}

LGMFS腫瘍は、典型的には灰白色の渦巻状の切断面に埋め込まれた1つまたは複数の結節を含む。少数の症例では、それらは隣接する構造/組織に浸潤しているように見える。ヘマトキシリンおよびエオシン染色した腫瘍組織の顕微鏡的組織病理学的観察では、細長く先細りの核を持つ、渦巻状かつ束状で均一で無味乾燥な細い線維芽細胞の紡錘形細胞が示される。細胞は細胞質が乏しく、有糸分裂率が低いことから定義されるように急速に増殖しているようには見えない。紡錘形細胞は、典型的には線維性と粘液性（すなわち、ヘマトキシリン染色の過剰な取り込みにより、正常な結合組織に比べて青または紫色が強い）が交互に現れる背景に生じる。しかし、組織には、硬化性上皮肉線維肉腫に類似する^[2]、または硬化性上皮肉線維肉腫と区別がつかない^[5]類上皮肉細胞およびその他の要素が優勢な部位が含まれることがある。このハイブリッドパターンは、再発性および転移性のLGGMS腫瘍でより多く見られ、進行して組織を支配する可能性があり、そのためLGFMDの診断を硬化性上皮肉線維肉腫に変更する必要があるかもしれません。 [ ^2]決定的ではありませんが、未分化または未熟な円形細胞形態を持つ細胞が優勢なLGMFS腫瘍は、典型的な細胞形態を持つ腫瘍よりも悪性度が高い可能性があります。^[2]

LGFMS腫瘍の免疫組織化学分析では、MUC1（EMAとも呼ばれる）、CD99、および/またはbcl-2 タンパク質を発現する細胞がいくつか見られ、CD34およびSMAタンパ​​ク質はまれに、S100、デスミン、カルデスモン、サイトケラチン、およびCD117タンパク質は、ほとんどどの症例でも見られません。^[10]しかし、MUC4タンパク質は、ほぼすべてのLGFMS症例の腫瘍細胞によって発現されているため^[10]、LGFMSの高感度かつ特異的なマーカーとして一般的に使用されています。^{[4] [5] [10]}（LGFMS腫瘍の小さなサブセットはMUC4陰性細胞で構成されていることが報告されているため、LGFMSの診断は、MUC4陽性腫瘍細胞の発見に絶対的に依存するべきではありません。^[8]）

LGFMS腫瘍の腫瘍細胞は、さまざまな融合遺伝子の1つを発現しています。融合遺伝子は、染色体転座、中間部欠失、または逆位などの大規模な遺伝子変異の結果として融合した2つの異なる遺伝子の一部からなる異常な遺伝子です。LGFMSの融合遺伝子は、FUSまたはEWSR2遺伝子（ FETタンパク質ファミリー遺伝子の1つ）の一部とCREB3L2（cAMP応答性エレメント結合タンパク質3類似2遺伝子^[15]）またはCREB3L1（cAMP応答性エレメント結合タンパク質3類似1遺伝子）の一部が融合しています。FUS -CREB3L2融合遺伝子は大多数のLGMFS症例で発現していますが、FUS-CREB3L1、^[16] EWSR1-CREB3L2、またはEWSR2-CREBL1 ^[2]融合遺伝子は少数のLGMFS症例で発現しています。 AFET遺伝子ファミリー遺伝子の一部を含む融合遺伝子は、広範囲の腫瘍に発生し、少なくともこれらの腫瘍の一部の発症に寄与していると考えられています。^{[17] [18]}上記の融合遺伝子がLGFMSの発症にどのような役割を果たしているかは不明ですが、これらの融合遺伝子のいずれかが存在すると、病気の診断に役立ちます。^{[10] [13]}

LGFMSの診断は、ほとんどの場合、 MUC4タンパク質とFUS-CREB3L2、FUS-CREB3L1、EWSR1-CREB3L2、またはEWSR2-CREBL1融合遺伝子のいずれかを発現する適切な背景の紡錘形線維芽細胞からなる腫瘍の組織学に基づいて行われます。 ^[8] 磁気共鳴画像法とコンピューター断層撮影スキャンの所見も診断に役立つ場合があります。^[4]これらの所見により、LGFMS を、良性軟部組織腫瘍、悪性軟部組織腫瘍 (デスモイド線維腫症など)、肉腫 (悪性末梢神経鞘腫瘍、低悪性度粘液線維肉腫、隆起性粘液性皮膚線維肉腫、またはまれに骨外粘液性軟骨肉腫、顕著な粘液性背景を有する滑膜肉腫、または粘液性脂肪肉腫) などのさまざまな紡錘形細胞および粘液性腫瘍と区別することができます。^[8]ただし、硬化性類上皮肉腫の腫瘍には、LGFMS と組織病理学的に区別できない領域が含まれることがあり^[2]、ほとんどの場合で MUC4 タンパク質を発現する腫瘍細胞が含まれます^[19] 。また、20% を超える症例でEWSR1-CREB3L1融合遺伝子が発現します。約10%の症例でFUS-CREB3L2融合遺伝子、またはまれにEWSR1 -CREB3L2融合遺伝子がみられる。 ^[20] 2つの腫瘍型の相対的な発現率に基づくと、1) MUC4マーカータンパク質とFUS-CREB3L2融合遺伝子または再構成されたFUS遺伝子を発現する腫瘍腫瘍細胞の存在は、腫瘍がSEFであることを強く示唆する。^[21] 2) EWSR1-CREB3L1融合遺伝子を発現する腫瘍腫瘍細胞は、腫瘍がSEFであることを示唆するが^[20]いずれにしても低悪性度線維粘液肉腫である可能性は低い。^[21] 3) FUS-CREB3L2融合遺伝子を発現している場合は、SEFよりも低悪性度線維粘液性肉腫である可能性が高い（すなわち、FUS-CREB3L2融合遺伝子は低悪性度線維粘液性肉腫の90％以上に存在しますが、SEF腫瘍細胞では約20％にしか存在しません}）; ^[22]または4) EWSR1-CREB3L1またはEWSR1-CREB3L2融合遺伝子を発現している場合は、SEF腫瘍である可能性が高い。^[19]

LGFMSに一般的に推奨される治療法は、腫瘍の積極的かつ広範囲な外科的切除である^[8] 。これには、縦隔などのアクセスが困難な部位にある腫瘍も含まれる^[12] 。すべての腫瘍組織を完全に除去することが、再発および転移率を下げる上で重要である。^[6]長期的には、外科的に切除されたLGFMS腫瘍は、症例の最大75％で切除部位に再発する傾向がある。^[11]これらの再発は、病気の最初の診断後15年（中央値：3.5年）も経過してから発生する可能性がある。^[6]最初の外科的切除後、最大50％の個人で転移が発生すると報告されている。^[11]これらの転移は、LGFMSの最初の診断後45年（中央値：5年）も経過してから診断されている。腫瘍は主に肺、胸膜、胸壁に見つかり、時には心膜（心臓が入っている袋）にも見つかり、まれに骨、肝臓、心臓にも見つかりました。^[6]切除部位での腫瘍の再発や転移の多くは外科的切除で治療されてきました。この治療は、局所再発や転移を繰り返す患者では複数回繰り返されることがあります。原発性、再発性、転移性の腫瘍を安全にまたは完全に切除できない場合には、部分的な外科的切除と放射線療法の併用、または放射線療法単独が使用されてきました。^{[7] [10] [6]しかし、LGFMSの治療における放射線療法と}化学療法の経験は限られており、この腫瘍はどちらの治療法に対してもあまり感受性が高くないようです。^[5] LGFMSの治療を受けた33人を対象とした長期研究では、最初の診断後3年から42年（中央値15年）で14人が腫瘍で死亡し、診断後5年半から70年（中央値13年）経過しても19人が生存し、6人の患者は腫瘍が持続し、13人の患者は腫瘍が消失していました。^[6]