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| アドスレ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | ADSL、AMPS、ASASE、ASL、アデニロコハク酸リアーゼ、アデニロコハク酸リアーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：608222; MGI : 103202;ホモロジーン: 12;ジーンカード：ADSL; OMA :ADSL - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| アデニロコハク酸リアーゼ | |||||||||
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 ' Thermotoga maritima のASLのホモ四量体構造。ドメイン1は赤、ドメイン2は青、ドメイン3は黄色です。この構造はTothとYeatesの論文[5]に触発されました。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 4.3.2.2 | ||||||||
| CAS番号 | 9027-81-0 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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アデニロコハク酸リアーゼ（またはアデニロサクシナーゼ）は、ヒトではADSL遺伝子によってコードされる酵素である。[6]
アデニロコハク酸リアーゼは、プリンヌクレオチド回路の一部として、アデニロコハク酸をAMPとフマル酸に変換します。ASL は、AMP を生成するプリン生合成経路において 2 つの反応を触媒します。ASL は、アデニロコハク酸を AMP とフマル酸に切断し、SAICAR をAICARとフマル酸に切断します。
アデニロコハク酸リアーゼは、β 脱離スーパーファミリーの酵素の一部であり、 E1cb反応機構を介して進行します。この酵素は、各モノマーに 3 つのドメインと、ホモテトラマーあたり 4 つの活性部位を持つホモテトラマーです。
アデニロコハク酸の点突然変異により酵素活性が低下し、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症の特徴的な臨床症状を引き起こします。
このタンパク質はアロステリック制御のモルフィンモデルを使用する可能性がある。[7]
関数
アデニロコハク酸リアーゼ（ASL）は、デノボプリン生合成経路の2つの反応を触媒する酵素です。両方の反応において、ASLはE1cb除去反応機構を使用して基質からフマル酸を切り離します。最初の反応では、ASLは5-アミノイミダゾール-（N-スクシニロカルボキサミド）リボチド（SAICAR）を5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボチド（AICAR）とフマル酸に変換します。AICARはさらに3つの反応を経てアデニロコハク酸（スクシニルアデノシン一リン酸またはSAMPとも呼ばれる）になり、ASLはそれをアデノシン一リン酸（AMP）とフマル酸に分解します。[8] ASLは、細胞複製に必要なプリンの生成に関与しているだけでなく、細胞内のAMPとフマル酸のレベルを制御することで代謝プロセスの調節にも役立つため、細胞にとって重要です。[9]
構造
サブユニット
アデニロコハク酸リアーゼはβ-脱離スーパーファミリーに属し、そのためその構造はホモテトラマーである。アデニロコハク酸リアーゼのモノマーは3つのドメインを持つ。Thermotoga maritimaでは、ドメイン1は残基1-93に7つのαヘリックスを含み、その中には高度に保存されており、以前は活性部位の触媒酸であると考えられていたHis68が含まれる。[5]より最近の研究では、以前は触媒塩基であると考えられていたドメイン2のHis171が、少なくとも大腸菌では実際には触媒酸として作用している可能性があると仮定されている。[9]ドメイン2は残基94-341で構成され、5つのαヘリックスとモノマーの唯一のβシートを含む。ドメイン3は7つのαヘリックスで構成されている。テトラマーの核は4つのドメイン2のコピーで構成され、テトラマーの両端にはドメイン1と3のコピーがそれぞれ2つずつあり、テトラマーD2二面体対称性を与えています。テトラマーには4つの活性部位があり、それぞれ3つのドメインが出会います。[5]
ヒトおよび枯草菌のアデニロコハク酸リアーゼは、基質類似体であるアデノシンホスホノブチリック酸 2'(3'), 5'-二リン酸 (APBADP)によって競合的に阻害される。APBADPは、アデニロコハク酸リアーゼによって触媒される両方の反応に対する競合的阻害剤であり、APBADP を用いた速度論的研究では、両方の反応の基質が同じ活性部位を使用することが示されている。[10]アデニロコハク酸をアデノシン一リン酸 (AMP) とフマル酸に分解する ASL 触媒反応では、両方の生成物が活性部位に適合するために、反応が完了してフマル酸が放出される前に AMP がわずかに回転する必要がある。[11]
突然変異
アデニロコハク酸リアーゼ変異体は、変異が活性部位内にあるか離れているかにかかわらず、活性が著しく低下する可能性があります。疾患を引き起こすASL変異体R396CとR396Hは活性部位の入り口にあり、 野生型ASLよりもV maxが低いですが、活性部位から離れている変異体K246EとL311VもV maxの低下を引き起こします。ASL変異体R194Cは活性部位から離れており、野生型ASLと同様のV maxを維持していますが、 in vitroでは5つの変異体の中で最も構造的に不安定であることが示され、依然として疾患を引き起こします。[12]
機構
これまで、アデニロコハク酸リアーゼの作用機序は協奏触媒であり、β炭素（脱離窒素に対して）上の水素が触媒塩基によって引き抜かれると同時に、脱離窒素が触媒酸によってプロトン化されてE2が脱離すると考えられていた。[5]最近のデータはこの考えと矛盾しており、この機構は実際には協奏的ではなく、まず引き抜きが起こり、共鳴安定化された中間カルボアニオン種が存在することが確認されている。ASL触媒反応の両方で、脱離窒素へのβ炭素の脱プロトン化が最初に起こり、次にカルボアニオンの形成と共鳴安定化が起こり、最後に脱離窒素のプロトン化によってCN結合が切断される。[9]脱プロトン化、カルボアニオン形成、および切断を引き起こすプロトン化の律速段階の実験的確認は、これがE1cb機構であることを意味している。最新のデータによると、触媒酸はこれまで触媒塩基であると考えられていたHis171であり、やや珍しいことに、位置295のセリンが触媒塩基として作用することが示唆されている。アデニロコハク酸からAMPとフマル酸への切断は、秩序だったユニ-ビ機構であり、切断後、フマル酸はAMPよりも先に活性部位を離れることを意味する。[13]
病気における役割
変異したアデニロコハク酸リアーゼ（ASL）は、患者にアデニロコハク酸リアーゼ欠乏症と呼ばれる臨床疾患を引き起こす。この状態はまれであり、さまざまな程度の精神運動遅滞、自閉症、筋萎縮、てんかんを呈する。[14] [15]疾患の正確な原因は不明であるが、可能性としては、細胞複製のためのプリン ヌクレオチド合成が不十分であること、プリンヌクレオチドサイクルの機能不全、および毒性レベルまでの基質の蓄積などが挙げられる。疾患に関連するいくつかの点突然変異が特定されており、点突然変異のヘテロ接合性患者は健康であるが、ホモ接合性患者は臨床疾患を発症する。[16]より多くの突然変異が発見されるにつれて、疾患を引き起こす遺伝子型の数は増加し続けており、現在までに30の異なる点突然変異と1つの欠失がアデニロコハク酸リアーゼ欠乏症を引き起こすことが特定されている。[17]
ASLの基質（アデニロコハク酸およびSAICAR）が酵素欠損により蓄積すると、脱リン酸化されてスクシニルアデノシン（S-Ado）およびスクシニルアミノイミダゾールカルボキシミドリボシド（SAICAリボシド）に変化する。[18]通常、これらの化合物は脳脊髄液や尿中には存在しない。なぜなら、ASLは基質分子が蓄積してリン酸化される前に、その大半に作用するからである。[15]これまで、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症の適切な検査法がなかったため、この稀な疾患の診断は困難であったが、最近、尿中のSAICAおよびS-Adoを検出する検査法が開発された。この検査法は安価であり、研究者の少量サンプルでは偽陽性も偽陰性もなかった。[19]
SAICAリボシドは重篤な臨床症状を示す患者で高濃度に検出されるため、より毒性の高い化合物である可能性があると考えられており、一部の研究者はS-Adoが保護作用さえあると考えている。病気の重症度を決定する要因についてはさらなる研究が必要であるが、実験室環境でのヒトASLの不安定性がこの研究の障害となっている。[17]
治療への応用
抗マラリア薬への耐性が増すにつれ、研究者たちはマラリアを引き起こすマラリア原虫、特に致死率の高い熱帯マラリア原虫を標的とする新たな戦略を模索している。一部の研究者は、ASLを潜在的な薬剤標的として検討することを提案している。なぜなら、プリン生合成経路の遮断は宿主に有毒であるが、マラリア原虫ASLはヒトASLとの配列相同性が低いため、抗マラリア原虫ASL薬はヒト宿主に害を及ぼさないほど特異的である可能性があるからである。 [20]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000239900 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000022407 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abcde Toth EA 、Yeates TO（2000年2月）。「デノボプリン生合成経路で二重活性を持つ酵素、アデニロコハク酸リアーゼの構造」。構造。8 （ 2 ）： 163–74。doi ：10.1016 /S0969-2126（00）00092-7。PMID 10673438。
- ^ 「Entrez Gene: アデニロコハク酸リアーゼ」。2012年3月1日閲覧。
- ^ Selwood T、Jaffe EK (2012 年3月)。 「動的解離ホモオリゴマーとタンパク質機能の制御」。生化学および生物物理学のアーカイブ 。519 ( 2): 131–43。doi : 10.1016 /j.abb.2011.11.020。PMC 3298769。PMID 22182754。
- ^ Spiegel EK、Colman RF、Patterson D (2006)。「アデニロコハク酸リアーゼ欠損症」。分子遺伝学と代謝。89 (1–2): 19–31。doi : 10.1016/j.ymgme.2006.04.018。PMID 16839792 。
- ^ abcd Tsai M, Koo J, Yip P, Colman RF, Segall ML, Howell PL (2007 年 7 月). 「大腸菌アデニルコハク酸リアーゼの基質および生成物複合体は酵素機構に関する新たな知見を提供する」. Journal of Molecular Biology . 370 (3): 541–54. doi :10.1016/j.jmb.2007.04.052. PMC 4113493. PMID 17531264 .
- ^ Sivendran S, Colman RF (2008年7月). 「Bacillus subtilis および Homo sapiens のアデニルコハク酸リアーゼのシグネチャ配列における野生型およびセリン変異体に対する新しい非切断性基質類似体の影響」. Protein Science . 17 (7): 1162–74. doi :10.1110/ps.034777.108. PMC 2442012. PMID 18469177 .
- ^ Kozlov G、Nguyen L、 Pearsall J、Gehring K (2009 年 9 月)。「リン酸結合型大腸菌アデニロコハク酸リアーゼの構造により His171 が触媒酸であることが確認された」。Acta Crystallographica Section F。65 (Pt 9): 857–61。doi : 10.1107/S1744309109029674。PMC 2795585。PMID 19724117。
- ^ Ariyananda Lde Z、Lee P、 Antonopoulos C、Colman RF (2009 年 6 月)。「5 つの疾患関連ヒトアデニロコハク酸リアーゼ変異体の生化学的および生物物理学的分析」。 生化学。48 ( 23 ) : 5291–302。doi :10.1021/bi802321m。PMC 2745324。PMID 19405474。
- ^ Bulusu V、Srinivasan B、Bopanna MP、Balaram H ( 2009年 4 月)。「Plasmodium falciparum 由来のアデニルコハク酸リアーゼの基質特異性、運動学的および触媒的メカニズムの解明」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics。1794 ( 4): 642–54。doi :10.1016/ j.bbapap.2008.11.021。PMID 19111634 。
- ^ Maaswinkel-Mooij PD、Laan LA、Onkenhout W、Brouwer OF、Jaeken J、Poorthuis BJ (1997 年 8 月)。「乳児期早期にてんかんを呈するアデニロスクシナーゼ欠損症」。遺伝性代謝疾患ジャーナル。20 (4): 606–7。doi : 10.1023 / A:1005323512982。PMID 9266401。S2CID 52833816 。
- ^ ab Lee P、Colman RF (2007 年 2 月)。「安定した組み換え型ヒト アデニロコハク酸リアーゼの発現、精製、および特性評価」。タンパク質発現および精製。51 (2): 227–34。doi :10.1016/j.pep.2006.07.023。PMID 16973378 。
- ^ Stone RL、Aimi J、Barshop BA、Jaeken J、Van den Berghe G、Zalkin H、Dixon JE (1992 年 4 月)。「精神遅滞および自閉症の特徴に関連するアデニロコハク酸リアーゼの変異」。Nature Genetics。1 ( 1 ) : 59–63。doi : 10.1038/ng0492-59。PMID 1302001。S2CID 21577926。
- ^ ab Palenchar JB、Crocco JM、Colman RF（2003年8月）。「重度のヒトアデニロコハク酸リアーゼ欠損症に対応する変異型Bacillus subtilisアデニロコハク酸リアーゼの特徴」。タンパク質 科学。12（8）：1694–705。doi ：10.1110/ ps.0303903。PMC 2323956。PMID 12876319。
- ^ Jaeken J、Van den Berghe G (1984年11月)。 「体液中にスクシニルプリンが存在することを特徴とする乳児自閉症症候群」。Lancet . 2 (8411): 1058–61. doi :10.1016/s0140-6736(84)91505-8. PMID 6150139. S2CID 54275991.
- ^ Maddocks J、Reed T (1989年1月)。「自閉症児のアデニロスクシナーゼ欠損症の尿検査」。Lancet . 1 ( 8630): 158–9. doi :10.1016/S0140-6736(89)91172-0. PMID 2563072. S2CID 1534130.
- ^ Marshall VM、Coppel RL (1997年9月)。「Plasmodium falciparumのアデニロコハク酸リアーゼ をコードする遺伝子の特性評価」。分子生化学寄生虫学。88 (1–2):237–41。doi : 10.1016 /S0166-6851(97)00054-6。PMID 9274883 。
さらに読む
- Marie S、Cuppens H、Heuterspreute M、Jaspers M、Tola EZ、Gu XX、Legius E、Vincent MF、Jaeken J、Cassiman JJ、Van den Berghe G (1999)。「アデニロコハク酸リアーゼ欠損症の変異分析：再評価された完全なADSLコーディング配列における8つの新しい変異」。Human Mutation。13 (3): 197–202。doi ：10.1002 /( SICI )1098-1004 ( 1999)13:3<197 :: AID-HUMU3 > 3.0.CO;2-D。PMID 10090474。S2CID 37296574 。
- Kmoch S、Hartmannová H、Stibůrková B、Krijt J、Zikánová M、Sebesta I (2000 年 6 月)。「ヒトアデニロコハク酸リアーゼ (ADSL)、完全長 cDNA およびそのアイソフォームのクローニングと特性、遺伝子構造、および 6 人の患者における ADSL 欠損の分子基盤」。Human Molecular Genetics。9 ( 10 ) : 1501–13。doi : 10.1093/hmg/9.10.1501。PMID 10888601。
- Race V、Marie S、Vincent MF、Van den Berghe G (2000 年 9 月)。「アデニロコハク酸リアーゼ欠損症における臨床的、生化学的、分子遺伝学的相関」。 ヒト分子遺伝学。9 (14 ) : 2159–65。doi : 10.1093/hmg/9.14.2159。PMID 10958654。
- タブッキ A、カルルッチ F、ロージ F、ゲランティ R、マリネロ E (2001 年 6 月)。 「血球におけるアデニルコハク酸リアーゼの決定、活性および生物学的役割」。生物医学と薬物療法。55 (5): 277–83。土井：10.1016/s0753-3322(01)00061-0。PMID 11428554。
- Marie S、Race V、Nassogne MC、Vincent MF、Van den Berghe G (2002 年 7 月)。「アデニロコハク酸リアーゼ欠損症患者 3 名における ADSL 遺伝子の 5' 非翻訳領域における核呼吸因子 2 結合部位の変異」。American Journal of Human Genetics。71 ( 1 ): 14–21。doi :10.1086/341036。PMC 384970。PMID 12016589。
- カストロ M、ペレス＝セルダ C、メリネロ B、ガルシア MJ、ベルナール J、ジル ナーゲル A、トーレス J、ベルムデス M、ガラビート P、マリー S、ヴィンセント F、ヴァン デン ベルゲ G、ウガルテ M (2002 年 8 月)。 「アデニルコハク酸リアーゼ欠損症のスクリーニング: 4 人の患者における臨床的、生化学的、分子的所見」。神経小児科。33 (4): 186-9。土井：10.1055/s-2002-34493。PMID 12368987。S2CID 20537145 。
- Palenchar JB、Colman RF (2003 年 2 月)。「ヒトのアデニロコハク酸リアーゼ欠損症で発見された変異酵素に相当する変異 Bacillus subtilis アデニロコハク酸リアーゼの特性: アスパラギン 276 が重要な構造的役割を果たす」。生化学。42 ( 7 ): 1831–41。doi :10.1021/bi020640+。PMID 12590570 。
- Edery P、Chabrier S、Ceballos-Picot I、Marie S、Vincent MF、Tardieu M (2003 年 7 月)。「アデニロコハク酸リアーゼ欠損症の表現型発現における家族内変動: 3 人の患者に関する報告」。American Journal of Medical Genetics Part A。120A ( 2 ): 185–90。doi : 10.1002/ ajmg.a.20176。PMID 12833398。S2CID 21114377 。
- Stone RL、Aimi J、Barshop BA、Jaeken J、Van den Berghe G、Zalkin H、Dixon JE (1992 年 4 月)。「精神遅滞および自閉症の特徴に関連するアデニロコハク酸リアーゼの変異」。Nature Genetics。1 ( 1 ) : 59–63。doi : 10.1038/ng0492-59。PMID 1302001。S2CID 21577926。
- Sivendran S、Patterson D、Spiegel E、McGown I、Cowley D、Colman RF (2004 年 12 月)。「自閉症に関連する 2 つの新規変異型ヒトアデニロコハク酸リアーゼ (ASL) と同等の変異型 Bacillus subtilis ASL の特性」。The Journal of Biological Chemistry。279 ( 51): 53789–97。doi : 10.1074/ jbc.M409974200。PMID 15471876。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)にあるアデニロコハク酸+リアーゼ
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ADSL ゲノムの位置と ADSL 遺伝子の詳細ページ。
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ASL ゲノムの位置と ASL 遺伝子の詳細ページ。
