GMP還元酵素

グアノシン一リン酸還元酵素2
グアノシン一リン酸還元酵素2
識別子
シンボル	GMPR2
NCBI遺伝子	51292
HGNC	4377
オミム	610781
参照シーケンス	NM_016576
ユニプロット	言語
その他のデータ
軌跡	第14章 11.2節
構造
検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

グアノシン一リン酸還元酵素
グアノシン一リン酸還元酵素
識別子
シンボル	GMPR
NCBI遺伝子	2766
HGNC	4376
オミム	139265
参照シーケンス	NM_006877
ユニプロット	P36959
その他のデータ
EC番号	1.7.1.7
軌跡	第6 章23ページ
構造
検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

GMP還元酵素 EC 1.7.1.7（グアノシン5'-一リン酸酸化還元酵素）は、GMPを IMPに還元する不可逆的かつNADPH依存性の脱アミノ化を触媒する酵素である。^[1]

NADPH +グアノシン5-リン酸= NADP ⁺ +イノシン5-リン酸+ NH ₃

GMPRは、グアノシンヌクレオチドをイノシンヌクレオチドに変換することで、アデノシン（A）およびGヌクレオチドの両方の前駆体として機能し、AおよびGヌクレオチドの細胞内バランスを維持するのに役立ちます。^[2] GMPは他の酵素によって分解（異化）されますが、GMPRはGMPをAMPに変換する唯一の認識された経路を触媒します（間接的に、IMP中間体を介して）。^[3] GMPからIMPへの変換にはGMPRという単一の酵素が関与しますが、IMPからGMPへの変換には2つの酵素が関与します。まず、イノシン一リン酸脱水素酵素（IMPDH）がIMPからXMPへの変換を触媒し、次にGMP合成酵素（GMPS）がXMPからGMPへの変換を触媒します。これら2つの経路は逆に制御されており、IMPDH発現に有利な条件ではGMPR発現が減少^[3]メラノサイト細胞では、GMP還元酵素遺伝子の発現はMITFによって制御されている可能性がある。^[4] GTPによって活性化され、キサントシン5'-一リン酸（XMP）によって阻害される。^[5]

GMP還元酵素を構成するアミノ酸配列は、生物間で類似しています。ヒトには、アミノ酸配列が異なる（配列の90％が保存されている）が、全体的な機能は同じである2つのGMP還元酵素、hGMPR1とhGMPR2があります。hGMPR1とhGMPR2は同一のアミノ酸配列を持っていませんが、同様の運動特性を持ち、どちらも触媒反応の補酵素としてNADPHを使用します。^[6]ヒト赤血球以外にも、GMPRは大腸菌やげっ歯類から単離されています。^[7]

構造と触媒機構

hGMPR2 の結晶構造が得られ、そのモデルは hGMPR2 がアルファヘリックスおよびベータシート (平行および反平行) の混合物からなるホモテトラマーであることを示しています。各モノマーは、その端で互いに相互作用し、テトラマー構造の安定化を可能にします。各モノマーの表面には、他のサブユニットと相互作用することなく存在するリン酸分子があります。モノマーは、モノマー A、B、C、および D としてリストされています。モノマー A および B は、338 個の残基、1 つの GMP、および 2 つの硫酸イオンで構成されています。モノマー C は同様で、327 個の残基、1 つの GMP 分子、および 2 つの硫酸イオンで構成されています。ただし、モノマー D には GMP 分子が含まれず、317 個の残基と 2 つの硫酸イオンのみで構成されています。アルファヘリックスおよびベータシートが一緒になって 8 本のストランドのバレルコアを形成し、その中にコアの安定化を可能にするいくつかの疎水性残基が含まれています。この構造にはCys68とCys95の間にジスルフィド結合も含まれており、これはほとんどのGMPRでは保存されていないが、テトラマー構造全体を安定化させるために重要であると提案されている。^[6]

反応全体は2つのステップから構成されています。脱アミノ化ステップでは、グアノシンからアンモニアが放出され、共有結合酵素-GXP（E-XMP*）中間体が形成され、続いて水素化物移動ステップで、E-XMP*がNADPHからの水素化物で還元され、IMPが放出されます。^[8]イノシン一リン酸脱水素酵素（IMPDH）とGMPRは、同様の触媒メカニズムを持っていますが、構造ダイナミクスが異なります。^[3]

種の分布

ラットのGMPRは、特定の条件が反応を引き起こすと褐色脂肪組織（BAT）で発現し、主に腎臓、心臓、骨格筋に存在します。これらの条件の1つに寒冷刺激があります。生物が寒冷にさらされると、GMPR RNAの発現は最大30倍に増加し、熱産生が可能になります。これが起こる仮説は、GMPからIMPへの変換によりアデニルコハク酸（AMPの前駆体）が潜在的に増加し、セカンドメッセンジャーcAMPの生成が可能になるというものです。このメッセンジャーはBATの熱産生に重要です。^[7]

臨床的意義

アルツハイマー病では、GMPRとその産物が増加することが判明している。GMPR遺伝子は、GMPをIMPに変換する反応を触媒するタンパク質GMPR1（GMP還元酵素）をコードしている。IMPはAMPとアデノシン（A）に変換されることもできる。アデノシンの存在は、A1/A2受容体（タウリン酸化の媒介に重要）に結合することができ、最終的にはアルツハイマー病の発現の増加につながる。これは、アルツハイマー病がニューロン内で形成されるニューロフィラメントタングル（NFT）によるものであり、タウのリン酸化がタングル形成の理由の1つであるためである。アデノシン受容体の活性化はニューロフィラメントの絡み合いを増加させるため、アルツハイマー病患者の状態は悪化する。GMPR1の可能性のある阻害剤を検査することで、タウリン酸化を排除するのに役立つ可能性がある。^[9]

GMPR は皮膚がんの黒色腫にも関与しています。黒色腫の患者では、GMPR の発現が減少します。黒色腫における GMPR の重要な役割は、Rho-GTPase を減少させ、黒色腫細胞が浸潤突起を形成し、細胞外マトリックスを破壊し、腫瘍として増殖するのを防ぐことです。これは、利用可能な GTP の量を使い果たすか、または基本的に減少させることによって行われます。これにより、利用可能なグアノシンの供給が減少し、したがって、浸潤特性を持つ可能性が減少します。GMPR の量が減少すると、浸潤の可能性が高まり、黒色腫の症状が発生します。したがって、黒色腫の浸潤を抑制するには GMPR が必要です。^[10]

GMPRは白血病にも関与している。前骨髄球性白血病細胞が単球に分化すると、GMPRの発現が大幅に増加することが判明している。そのため、GMPR遺伝子は白血病治療の潜在的なターゲットにもなり得る。^[11]

参照

プリン代謝

参考文献

^ Andrews SC 、 Guest JR (1988年10月)。「大腸菌K12のGMP還元酵素をコードする遺伝子のヌクレオチド配列」。生化学ジャーナル。255 (1):35–43。doi : 10.1042 /bj2550035。PMC 1135187。PMID 2904262。
^ 「OMIM Entry- * 139265 - グアノシン一リン酸還元酵素; GMPR」. omim.org . 2022年1月1日閲覧。
^ abc Hedstrom L (2012-06-01). 「IMPDH/GMPRファミリーの(β/α)(8)バレル酵素における反応特異性の動的決定因子」.生化学と分子生物学の批評的レビュー. 47 (3): 250–263. doi :10.3109/10409238.2012.656843. PMC 3337344. PMID 22332716 .
^ Hoek KS、Schlegel NC、Eichhoff OM、Widmer DS、Praetorius C、Einarsson SO、他 (2008 年 12 月)。「2 段階 DNA マイクロアレイ戦略を使用して特定された新しい MITF ターゲット」。Pigment Cell & Melanoma Research。21 ( 6): 665–76。doi : 10.1111/ j.1755-148X.2008.00505.x。PMID 19067971。S2CID 24698373 。
^ Spector T、 Jones TE、Miller RL（1979年4月）。「ヒトGMP還元酵素の反応機構と特異性。基質、阻害剤、活性化剤、不活性化剤」。The Journal of Biological Chemistry。254（7）：2308–15。doi ：10.1016/S0021-9258（17）30222-3。PMID 218932。
^ ab Li J, Wei Z, Zheng M, Gu X, Deng Y, Qiu R, et al. (2006年2月). 「GMPと複合体を形成したヒトグアノシン一リン酸還元酵素2（GMPR2）の結晶構造」. Journal of Molecular Biology . 355 (5): 980–8. doi :10.1016/j.jmb.2005.11.047. PMID 16359702.
^ ab Salvatore D、Bartha T、Larsen PR（1998年11月）。「グアノシン一リン酸還元酵素遺伝子はラットで保存されており、寒冷暴露中に褐色脂肪組織でその発現が急速に増加する」。The Journal of Biological Chemistry。273（47）：31092–6。doi ：10.1074/ jbc.273.47.31092。PMID 9813009。
^ Rosenberg MM、Redfield AG、Roberts MF、Hedstrom L (2016 年 10 月)。「高解像度フィールドサイクリング 31P NMR リラクソメトリーによるグアノシン一リン酸還元酵素の基質および補因子ダイナミクスの調査」。The Journal of Biological Chemistry。291 ( 44): 22988–22998。doi : 10.1074 / jbc.M116.739516。PMC 5087720。PMID 27613871。
^ Liu H、Luo K、Luo D (2018年2月)。「グアノシン一リン酸還元酵素 1はアルツハイマー病の潜在的な治療標的である」。Scientific Reports。8 ( 1 ) : 2759。Bibcode : 2018NatSR ...8.2759L。doi : 10.1038/s41598-018-21256-6。PMC 5807363。PMID 29426890。
^ Wawrzyniak JA、Bianchi-Smiraglia A、Bshara W、Mannava S、Ackroyd J、Bagati A、他。（2013年10月）。「プリンヌクレオチド生合成酵素グアノシン一リン酸レダクターゼは黒色腫浸潤の抑制因子である。」セルレポート。5 (2): 493–507。土井：10.1016/j.celrep.2013.09.015。PMC 3902135。PMID 24139804。
^ Zhang J、Zhang W、Zou D、Chen G、Wan T、Zhang M、Cao X (2003 年 2 月)。「HL-60 白血病細胞の単球分化を促進する新規ヒトグアノシン一リン酸還元酵素 GMPR2 のクローニングと機能特性」。Journal of Cancer Research and Clinical Oncology。129 ( 2): 76–83。doi : 10.1007 /s00432-002-0413-7。PMID 12669231。S2CID 19461271 。

外部リンク

米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における GMP+還元酵素
提案された触媒機構: 機構と触媒部位アトラス - GMP 還元酵素

この記事にはパブリックドメインのPfamおよびInterPro : IPR001093からのテキストが組み込まれています。

[pmid2904262-1] ^ Andrews SC 、 Guest JR (1988年10月)。「大腸菌K12のGMP還元酵素をコードする遺伝子のヌクレオチド配列」。生化学ジャーナル。255 (1):35–43。doi : 10.1042 /bj2550035。PMC 1135187。PMID 2904262。

[2] 「OMIM Entry- * 139265 - グアノシン一リン酸還元酵素; GMPR」. omim.org . 2022年1月1日閲覧。

[:0-3] Hedstrom L (2012-06-01). 「IMPDH/GMPRファミリーの(β/α)(8)バレル酵素における反応特異性の動的決定因子」.生化学と分子生物学の批評的レビュー. 47 (3): 250–263. doi :10.3109/10409238.2012.656843. PMC 3337344. PMID 22332716 .

[pmid19067971-4] ^ Hoek KS、Schlegel NC、Eichhoff OM、Widmer DS、Praetorius C、Einarsson SO、他 (2008 年 12 月)。「2 段階 DNA マイクロアレイ戦略を使用して特定された新しい MITF ターゲット」。Pigment Cell & Melanoma Research。21 ( 6): 665–76。doi : 10.1111/ j.1755-148X.2008.00505.x。PMID 19067971。S2CID 24698373 。

[5] ^ Spector T、 Jones TE、Miller RL（1979年4月）。「ヒトGMP還元酵素の反応機構と特異性。基質、阻害剤、活性化剤、不活性化剤」。The Journal of Biological Chemistry。254（7）：2308–15。doi ：10.1016/S0021-9258（17）30222-3。PMID 218932。

[Li_2006-6] Li J, Wei Z, Zheng M, Gu X, Deng Y, Qiu R, et al. (2006年2月). 「GMPと複合体を形成したヒトグアノシン一リン酸還元酵素2（GMPR2）の結晶構造」. Journal of Molecular Biology . 355 (5): 980–8. doi :10.1016/j.jmb.2005.11.047. PMID 16359702.

[Salvatore_1998-7] Salvatore D、Bartha T、Larsen PR（1998年11月）。「グアノシン一リン酸還元酵素遺伝子はラットで保存されており、寒冷暴露中に褐色脂肪組織でその発現が急速に増加する」。The Journal of Biological Chemistry。273（47）：31092–6。doi ：10.1074/ jbc.273.47.31092。PMID 9813009。

[8] Rosenberg MM、Redfield AG、Roberts MF、Hedstrom L (2016 年 10 月)。「高解像度フィールドサイクリング 31P NMR リラクソメトリーによるグアノシン一リン酸還元酵素の基質および補因子ダイナミクスの調査」。The Journal of Biological Chemistry。291 ( 44): 22988–22998。doi : 10.1074 / jbc.M116.739516。PMC 5087720。PMID 27613871。

[9] ^ Liu H、Luo K、Luo D (2018年2月)。「グアノシン一リン酸還元酵素 1はアルツハイマー病の潜在的な治療標的である」。Scientific Reports。8 ( 1 ) : 2759。Bibcode : 2018NatSR ...8.2759L。doi : 10.1038/s41598-018-21256-6。PMC 5807363。PMID 29426890。

[10] Wawrzyniak JA、Bianchi-Smiraglia A、Bshara W、Mannava S、Ackroyd J、Bagati A、他。（2013年10月）。「プリンヌクレオチド生合成酵素グアノシン一リン酸レダクターゼは黒色腫浸潤の抑制因子である。」セルレポート。5 (2): 493–507。土井：10.1016/j.celrep.2013.09.015。PMC 3902135。PMID 24139804。

[11] Zhang J、Zhang W、Zou D、Chen G、Wan T、Zhang M、Cao X (2003 年 2 月)。「HL-60 白血病細胞の単球分化を促進する新規ヒトグアノシン一リン酸還元酵素 GMPR2 のクローニングと機能特性」。Journal of Cancer Research and Clinical Oncology。129 ( 2): 76–83。doi : 10.1007 /s00432-002-0413-7。PMID 12669231。S2CID 19461271 。