プロスタサイクリン

プロスタサイクリン（プロスタグランジンI₂またはPGI₂とも呼ばれる）は、脂質分子であるエイコサノイドファミリーに属するプロスタグランジンの一種である_。血小板の活性化を阻害_するとともに、効果的な血管拡張作用も有する。

薬として使用される場合は、エポプロステノールとも呼ばれる。^{[ 1 ]}これらの用語は時として互換的に使用される。^{[ 2 ]}

プロスタサイクリンは主に、一次止血（血栓形成の一部）に関与する血小板血栓の形成を阻害します。これは血小板の活性化を阻害することによって行われます。 ^{[ 3 ]} また、効果的な血管拡張剤でもあります。プロスタサイクリンの作用は、別のエイコサノイドであるトロンボキサン（TXA2 _{）の作用とは対照的です。どちらの分子も}アラキドン酸から誘導され、反対の血小板凝集作用で協働します。これらのことから、血管損傷に関連して、これら2つのホルモンの間に心血管恒常性のメカニズムが存在することが強く示唆されます。

プロスタサイクリンは、肺動脈性高血圧症（PAH）^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} 、肺線維症^{[ 7 ]}、および動脈硬化症^{[ 7 ]}の治療に使用されます。小児科では、動脈管開存を維持するためにプロスタサイクリンが一般的に使用されます。プロスタサイクリンは、クラスIIIまたはクラスIVのPAHの患者に投与されます。^{[ 8 ]}

半減期が42秒のプロスタサイクリン^{[ 9 ]}は、はるかに弱い血管拡張剤である6-ケト-PGF1αに分解されます_。特に薬物送達中にプロスタサイクリンを活性型で安定化させる方法は、プロスタサイクリンをアルカリ緩衝液で調製することです。生理的pHであっても、プロスタサイクリンは不活性な水和生成物である6-ケト-プロスタグランジンF1αを急速に形成する可能性があります。^{[ 10 ]}

前述のように、プロスタサイクリン（PGI₂ _）は健康な血管内皮細胞から放出され、近傍の血小板および血管内皮細胞上のGタンパク質共役受容体を介したパラクリンシグナル伝達カスケードによってその機能を発揮します。血小板のGsタンパク質共役受容体（プロスタサイクリン受容体）は、 _PGI₂と結合すると活性化されます。この活性化は、アデニル酸シクラーゼにcAMPを産生するようシグナルを送ります。cAMPは、血小板の過剰な活性化を抑制し（循環を促進するため）、トロンボキサンA₂（TXA₂ _）の結合によって生じる細胞質カルシウム濃度の上昇（血小板の活性化とそれに続く凝固につながる）を抑制します。PGI₂_{は血管内皮細胞の}プロスタサイクリン受容体にも結合し、同様に細胞質内のcAMP濃度を上昇させます。このcAMPは、プロテインキナーゼA（PKA）を活性化します。 PKAはその後、ミオシン軽鎖キナーゼのリン酸化を促進することでカスケード反応を継続させ、_{ミオシン軽鎖キナーゼを阻害し、}平滑筋の弛緩と血管拡張を引き起こす。PGI2とTXA2_は生理的な拮抗薬として作用することが注目される。

合成プロスタサイクリン類似体（イロプロスト、シサプロスト）は、静脈内投与、皮下投与、または吸入投与される。

• 重度のレイノー現象または四肢の虚血における血管拡張剤として。
• 肺高血圧症において。
• 原発性肺高血圧症（PPH）において

プロスタサイクリンの産生は、NSAIDがシクロオキシゲナーゼ酵素COX1およびCOX2に作用することによって阻害されます。これらの酵素はアラキドン酸をプロスタグランジンH2（PGH2 _）に変換し、これがプロスタサイクリンの直接の前駆体となります。トロンボキサン（血小板凝集のエイコサノイド刺激物質）もCOX酵素の下流にあるため、NSAIDの効果はバランスを取るように働くように思えるかもしれません。しかし、プロスタサイクリン濃度はトロンボキサン濃度よりもはるかに速く回復するため、アスピリン投与は最初はほとんど効果がありませんが、最終的には血小板凝集を阻止します（プロスタグランジンが再生されるにつれて、その効果が優勢になります）。これは、TXA2とPGI2という各分子を産生する細胞を理解することで_説明でき_ます。_PGI₂は主に有核内皮細胞で産生されるため、NSAIDによるCOX阻害は、COX遺伝子の活性化とそれに続くPGI₂生成を触媒するCOX酵素の産生増加によって、時間とともに克服される_。一方、 TXA₂_は主に無核血小板から放出されるが、無核血小板はCOX遺伝子の転写に必要なDNA物質を欠いているため、NSAIDによるCOX阻害に対してCOX遺伝子の転写増加で反応することができない。このため、NSAIDは_PGI₂優位をもたらし、血行促進と血栓形成抑制につながる。

肺高血圧症患者において、吸入エポプロステノールは肺圧を低下させ、心臓手術を受ける患者の右心室拍出量を 改善します。60μgの投与量は血行動態的に安全であり、その効果は25分後に完全に消失します。吸入エポプロステノールの投与後に血小板機能障害や手術出血の増加の証拠は見つかっていません。^{[ 12 ]}この薬剤は、顔面紅潮、頭痛、低血圧を引き起こすことが知られています。^{[ 13 ]}

1960年代、ジョン・ベイン教授率いる英国の研究チームは、アナフィラキシーや呼吸器疾患におけるプロスタグランジンの役割の解明に着手した。ベイン教授は、英国王立外科医師会の研究チームと協力し、アスピリンをはじめとする経口抗炎症薬がプロスタグランジンの合成を阻害することで作用することを発見した。この重要な発見は、体内におけるプロスタグランジンの役割をより深く理解する道を開くものとなった。

サルバドール・モンカダ率いるウェルカム財団のチームは、血小板凝集を阻害する「PG-X」と呼ばれる脂質メディエーターを特定した。後にプロスタサイクリンとして知られるようになったPG-Xは、当時知られていた他のどの抗凝集剤よりも30倍強力である。彼らは、不安定なプロスタノイドであるトロンボキサンA2を生成する酵素を探しているときにこれを行った^{[ 20 ]。}

1976年、Vaneと共同研究者のSalvador Moncada、Ryszard Gryglewski、Stuart Buntingは、Nature誌にプロスタサイクリンに関する最初の論文を発表した 。^{[ 21 ]} この共同研究により、エポプロステノールと名付けられた合成分子が誕生した。しかし、天然のプロスタサイクリンと同様に、エポプロステノール分子は溶液中で不安定で、急速に分解しやすい性質を持っていた。 このことが、試験管内実験と臨床応用の両方において課題となった。

この課題を克服するため、プロスタサイクリンを発見した研究チームは研究を継続した。研究チームは1000種類近くの類似体を合成した。

• 「エポプロステノール」。医薬品情報ポータル。米国国立医学図書館。 2020年10月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。
• 「エポプロステノールナトリウム」。医薬品情報ポータル。米国国立医学図書館。 2019年6月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。