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オートファジー空胞性ミオパチー（AVM）は、筋生検で共通の組織学的および病理学的特徴を示す複数のまれな遺伝性疾患で構成されています。[1]強調される特徴は、筋線維膜特性を持つオートファジー空胞の空胞膜と、オートファジー空胞の過剰です。[2]現在、5つのタイプのAVMが特定されています。[1]兆候と症状は、病気の経過とともに重篤になります。小さな物を拾うことができないことから始まり、歩行困難に進行します。[3]発症年齢は幼少期から成人後期までさまざまで、あらゆる年齢の人々に影響を与えます。[4]
これらの疾患は染色体の異なる部分の変異によって引き起こされます。ダノン病はLAMP2遺伝子の変異によって引き起こされ、XMEAはVMA21遺伝子の変異によって引き起こされます。[5]これらの遺伝子変異はオートファジー小胞とリソソームの融合を遅らせ、オートファジー小胞の蓄積につながります。[5]その結果、筋細胞が破壊され、AVM患者の筋力低下につながります。[5]伝染様式はX連鎖性で、ダノン病はX連鎖優性、XMEAはX連鎖劣性です。[6]他のタイプのAVMの伝染様式の研究はあまり行われていませんが、これらの疾患はすべて遺伝子関連であることがわかっています。[6]
AVMの診断には、患者の病歴と症状の徹底的な検査に加えて、さまざまな種類の遺伝子検査が必要です。 [1]この病気の治療には現在、酵素補充療法が使用されていますが、将来的には遺伝子治療が可能になり、この病気を完全に治す解決策となる可能性があります。[7]
カテゴリーと原因
AVMには、ダノン病、過剰なオートファジーを伴うX連鎖性ミオパチー（XMEA）、ポンペ病、乳児AVM、および多臓器障害を伴う成人発症AVMの5つのタイプがあります。 [2]
ダノン病、XMEA、ポンペ病は、疾患を引き起こす遺伝子の観点からよりよく研究されています。XMEAは、Xq28のVMA21遺伝子の変異に関連しており、ダノン病とポンペ病は、それぞれX染色体に位置するLAMP2遺伝子とGAA遺伝子に関連しています。[5]乳児AVMと多臓器障害を伴う成人発症AVMの場合、LAMP2遺伝子は2つの疾患とは無関係ですが、関連する特定の遺伝子は不明です。[8]
この病気の原因は、前述の遺伝子に生じるさまざまな変異です。LAMP2に関連するダノン病の場合、LAMP2遺伝子は細胞物質をリソソームに輸送する役割を果たすLAMP-2タンパク質の生成を担っているため、LAMP2遺伝子の変異によりLAMP-2タンパク質の生成がほとんどまたはまったくなくなり、細胞物質をリソソームに輸送できなくなります。[5] LAMP-2タンパク質がないと、オートファジー小胞とリソソームの融合が非常に遅くなり、オートファジー小胞が蓄積します。[5]この蓄積により筋細胞が破壊され、ダノン病患者に見られる筋力低下を引き起こします。[5]
遺伝形式
AVM のほとんどは性連鎖性であり、AVM に関連する遺伝子は性染色体上に位置しています。[9]ダノン病は遺伝性であり、 X 連鎖優性遺伝パターンで受け継がれます。[10]ダノン病に関連する LAMP2 遺伝子は X 染色体上に位置しています。[5] X 染色体は 2 つの性染色体のうちの 1 つであるため、女性は 2 つの X 染色体のコピーのうちの 1 つに 1 つの変異があるだけで病気を発症する可能性があります。 [11]人間には X 染色体が 1 つしかないため、その特定の X 染色体の変異だけでも病気を引き起こす可能性があります。[11]そのため、男性は通常、女性よりも重篤な症状を示します。ダノン病は X 連鎖性であるため、男性は常に Y 染色体を男性の子孫に渡すため、父親は X 連鎖形質を息子に渡すことができません。[10]
XMEA も X 連鎖性ではあるが、その伝達パターンはX 連鎖劣性パターンである。[11]女性は 2 つの X 染色体を持っているため、女性は無症状または軽度の症状を示す保因者である可能性がある。[11]一方、男性は、変異した VMA21 遺伝子を含む X 染色体を 1 つでも受け継ぐと病気になる。[11]ダノン病と同様に、XMEA の男性は変異遺伝子を息子に伝えることはできないが、娘には遺伝子を伝え、娘は保因者となる。[11]女性保因者は、その後、保因者の娘を持つ可能性が 25%、非保因者の娘を持つ可能性が 25%、病気の息子を持つ可能性が 25%、健康な息子を持つ可能性が 25% である。[10]
兆候と症状
一般的に、AVMの徴候と症状は、肢帯の筋力低下、肩甲腓骨筋ジストロフィー、遠位ミオパチー、心筋症など、一般的な神経筋疾患と類似しています。[ 12]上肢と下肢の両方の筋肉が影響を受けます。[3]症状は進行性です。患者は最初は服のボタンをかけたり、小さな物を拾ったりするのが困難になることがあります。[3]症状が進行してより重篤になると、歩行や椅子からの立ち上がりが困難になります。[1]末梢神経障害は患者の約20％に見られ、心筋症はAVM患者の15～30％に影響を及ぼします。発症年齢は通常、幼少期から成人期後期までです。[1]
さらに、ダノン病の患者は心筋症、不整脈、骨格筋ミオパチーも経験します。[1]男性はさまざまな程度の知的障害を呈する可能性があり、網膜疾患、肝臓疾患、肺疾患などの追加症状を伴うこともあります。[1]保因者の女性もこれらの症状を呈する場合があります。[1]
ポンペ病の患者は、進行性の衰弱から臓器不全や死亡に至るまで、同様の症状を示しますが、その重症度は発症年齢、臓器障害、進行速度によって異なります。 [14]ポンペ病の発症は、乳児期発症、後期乳児期発症、小児期発症、若年発症、成人発症とさまざまですが、ポンペ病は大きく乳児期発症と後期発症に分類されます。[14]具体的には、進行性の乳児期発症ポンペ病(IOPD)の患者の場合、症状により、発症後 1 年以内に心肺機能不全による死亡に至ります。[15]
XMEAは他のAVMと同様の症状を示しますが、発症年齢は主に小児期です。[16]
診断
遺伝性疾患や希少疾患の診断は困難な場合が多い。そのため、診断には遺伝子検査と、それに続く患者の病歴、症状、身体検査、臨床検査の徹底的な検査が含まれる。[4]さらに、診断には罹患した筋肉組織の生検が含まれることもある。[1]
例えば、ポンペ病の診断は、その希少性と非特異的な表現型特性の結果として、深刻な診断上のジレンマを呈している。[15]言い換えれば、ポンペ病が筋力低下や心血管疾患などの他の神経筋疾患と共有する兆候や症状の重複が、診断に大きな課題を生み出している。[14]筋生検は、すべての筋疾患の診断における早期診断ツールとしてよく使用される。[17]しかし、筋生検のみを使用すると偽陰性の結果になりやすく、ポンペ病の特定と治療が遅れることが判明している。[17]そのため、患者がポンペ病であるかどうかを確認するために、通常は複数の検査を組み合わせて併用される。[17]
前述のように、筋緊張低下や心臓肥大などのポンペ病の徴候や症状は、他の病気にも典型的である。 [14]そのため、専門医による徹底した鑑別診断は、ポンペ病を同様の症状を示す他の病気と区別するのに役立ちます。[18]鑑別診断によってポンペ病であると結論付けられた場合、酸性α-グルコシダーゼ 酵素のレベルと活性を測定する酵素活性検査、またはGAA遺伝子を調べて変異を判定する遺伝子検査など、さらなる検査を行って確認する必要があります。[19]さらに、心臓肥大を確認するための胸部X線検査、異常な心拍パターンを検出する心電図（ECG）、筋肉の損傷や機能不全の有無を評価するための筋電図（EMG）は、ポンペ病の診断のために行われる追加検査です。[15]
処理
オートファジー空胞性ミオパチーの治療には、主に2つのアプローチがあります。酵素補充療法（ERT）は、外因性 酵素を追加することで元の酵素の欠乏を補います。[20]遺伝子治療は、体内の遺伝子を置き換えたり追加したりして、体が必要なタンパク質を生成できるようにします。[21] ERTは、その効果は一時的ですが、主な治療法となっています。遺伝子治療は究極の治療法となる可能性がありますが、まだ活発に研究されており、AVMの患者に適用できるようになるまでには、より多くの時間が必要です。[7]
酵素補充療法（ERT）
酵素補充療法はポンペ病の治療に用いられてきた。[22]ポンペ病は酸性α-グルコシダーゼという酵素の欠乏によって引き起こされるため、この酵素を注射することでこの病気の症状を緩和することができる。[20]機能的な酵素は、実験室で遺伝子組み換え細胞によって生成される。[20]その後、この酵素は採取され、精製され、最終的に患者の体内に注射される。[20]この酵素により、体はグリコーゲンをグルコースに変換できるようになり、体にエネルギーが供給され、筋肉や心臓のエネルギー不足の問題が緩和される。[23]しかし、外因性酵素は中和抗体の産生を誘発する可能性があるため、外因性酵素の効果を妨げる可能性のある中和抗体の数を減らすために、免疫抑制剤を同時に服用することが多い。 [24]
ERTの主な制限は、注射が定期的に必要となることです。つまり、ERTは患者の筋力を短期的にしか改善できないため、永久的な治療にはならない可能性があります。[25]もう1つの制限は、酵素が血液脳関門を通過できないため、ERTでは病気の神経学的症状を修正できないことです。[25]
明らかな臨床的利点があるにもかかわらず、ERTにはいくつかの副作用があります。これには酵素に対する軽度のアレルギー反応が含まれ、これが悪化するとアナフィラキシーという命にかかわるアレルギーを引き起こす可能性があります。[26]その他の副作用には頭痛、吐き気、嘔吐、胸の不快感、異常な血圧などがあります。[27]
遺伝子治療
AVMは遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝病です。 [5]このように、AVMは遺伝子治療で対処できます。遺伝子治療は、病気を引き起こす遺伝子の修復または置換から始まります。[28]これが機能しない場合は、変異した遺伝子に対処するために追加の遺伝子が体内に挿入されます。[29] AVMの最も一般的な形態であるダノン病は、アデノ随伴ウイルス9（AAV9）を介した遺伝子治療によって治癒する可能性があります。[30]変異したLAMP2遺伝子を持つマウスの臨床研究では、正常なヒトLAMP2B遺伝子をLamp2ノックアウトマウスに注入すると、実際にマウスのダノン病が治癒したことが示されています。[7]この方法は、遺伝子が必要なタンパク質を生成でき、タンパク質の正常な機能が回復するため、恒久的な解決策になる可能性があります。[31]ただし、この方法はまだヒトを対象に試験されていないため、有効性を示すにはさらなる臨床試験が必要です。同じ概念は他のAVMにも適用でき、変異した遺伝子の正常バージョンを導入することで、異なる遺伝子変異を標的とすることができます。 [31]
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