未分化多形性肉腫

未分化多形性肉腫（UPS）は、多形性筋線維肉腫^{[ 1 ]} 、高悪性度筋線維芽細胞性肉腫、高悪性度筋線維肉腫^{[ 2 ]}とも呼ばれ、以前は悪性線維性組織球腫と呼ばれていましたが、世界保健機関（WHO）ではまれな分化不良腫瘍（すなわち、正体や起源細胞が不明な細胞の異常増殖）として特徴づけられています^{[ 3 ]} 。WHOはこれを、分化が不確かな腫瘍のカテゴリーに属する未分化/分類不能肉腫の1つとして分類しました^{[ 4 ]} 。肉腫は、骨、筋肉、脂肪、血管、リンパ管、腱、靭帯に典型的に発生する間葉系幹細胞由来の癌です^{[ 5 ]}。70種類以上の肉腫の亜型が報告されています。^{[ 6 ]}これらの肉腫のUPSサブタイプは、分化度の低い腫瘍細胞で構成され、紡錘形細胞、組織球、巨細胞として現れることがある。^{[ 7 ]} UPSは、徹底的な組織学的、免疫組織化学的、超微細構造学的検査でも関与する細胞の種類を特定できないため、正式なサブ分類が困難な診断と考えられている。^{[ 8 ]}

UPSの診断には当初、悪性線維性組織球腫（MFH）が含まれていました。^{[ 1 ]} MFHは現在、肉腫様癌や黒色腫を含むさまざまな肉腫タイプのゴミ箱カテゴリーとみなされています。^{[ 9 ]}研究は、MFH腫瘍が組織球（血液単球から派生した細胞）^{[ 9 ]}ではなく、むしろ間葉系細胞に由来することを強く示唆しています。^{[ 1 ]} UPSはまた、低悪性度筋線維芽細胞性肉腫および中悪性度筋線維芽細胞性肉腫のより攻撃的で転移性の形態とみなされていました。^{[ 1 ]} WHOは低悪性度および中悪性度の筋線維芽細胞性肉腫を低悪性度筋線維芽細胞性肉腫という単一の疾患に統合し、UPSとは全く異なる中悪性度（まれに転移する）線維芽細胞性および筋線維芽細胞性腫瘍の一種として分類しました。^{[ 10 ]} UPSの発生率が低く、現在では他の肉腫タイプと考えられているものと頻繁にグループ化されるため、UPSの臨床的挙動、適切な治療、および予後に関する過去の知見は、さらなる研究によって修正される可能性があります。^{[ 8 ]}

UPS腫瘍の大部分は非常に悪性度が高く、外科的切除後に再発することが多く、転移することが多い。^{[ 11 ]} UPS腫瘍は、外科的切除、放射線療法、および/または化学療法の組み合わせで治療される。^{[ 6 ]}近年では、UPS腫瘍は抗体療法で治療されている。すなわち、UPSの場合、抗体はT細胞（リンパ球の一種）の表面にある特定の抗原に結合し、それによってこれらのT細胞がUPS腫瘍細胞への攻撃を組織化する能力を促進する。^{[ 12 ]}

UPSは、50歳から70歳の人によく見られる、深部に位置する急速に増大する無痛性の腫瘤として現れる。これらの腫瘤は表層病変であることはまれであり、小児集団で発生することはまれである。^{[ 11 ]} 266人を対象とした後向き研究では、UPS腫瘍の最大径は1～55cmの範囲であった（平均8.8cm、最大径が0～1cm、5～9cm、10cm以上の症例がそれぞれ25%、38%、38%）。^{[ 13 ]} UPSと診断された205人（年齢中央値59歳）を対象とした研究では、腫瘍は腕または脚（症例の47.3%）、腹部または骨盤（26.8%）、胸部（17.6%）、頭頸部（8.3%）に位置していた。^{[ 8 ]}まれに、これらの腫瘍は後腹膜腔、^{[ 14 ]}肝臓、^{[ 15 ]} 肺の胸膜、 ^{[ 2 ]}心臓、^{[ 16 ] [ 17 ]}小腸などの他の部位にも出現することがある。^{[ 17 ]}後向き研究では、266 人の患者のうち 6.4% で初回診断時に遠隔転移が検出された。^{[ 13 ]}全体として、UPS 患者の最大 40% で転移が発生しているか、発生する予定である。^{[ 18 ]}これらの転移は、肺 (症例の 40% ^{[ 13 ]}～ 55% ^{[ 14 ]} ) で発生し、原発腫瘍近くのリンパ節、 ^{[ 19 ]}脳、^{[ 20 ]}膵臓、 [ ^{21 ]および心臓[ 22 ]}などの他の部位ではよりまれに発生すると報告さ^れている。

UPSは、この疾患の腫瘍の組織病理学的特徴が非特異的であるため、除外診断（消去法によって到達する診断）です。UPS腫瘍細胞は、顕微鏡で観察すると未分化（つまり、特定の細胞型に似ていない）で多形性（つまり、大きさ、形、色が非常に多様）です。したがって、UPSの診断は、UPS腫瘍細胞によって発現されるが、他の未分化で多形性の腫瘍の細胞では発現されない、あるいはその逆の特定のタンパク質セットを検出することに基づいて行われるのが一般的です（診断の項を参照）。^{[ 11 ]}

52 人の個人を対象とした研究では、UPS 腫瘍細胞の表面膜にPD-L1タンパク質 (すなわちプログラム細胞死リガンド 1 タンパク質) が局所的に (症例の 36.5%) または強く (症例の 9.62%) 発現していることがわかりました。これらの個人の 48.1% は、IDO1タンパク質 (すなわちインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ タンパク質) も発現する腫瘍細胞を持っていました。^{[ 23 ]} PD-L1 を強く発現する腫瘍細胞は、CMTM6タンパク質 (すなわち CKLF 様 MARVEL 膜貫通ドメイン含有 6 タンパク質) も発現していました。^{[ 24 ]} PD-L1 の強い発現は疾患転帰の不良な予後因子であることが判明し、IDO-1 の発現は良好な予後因子であることが判明しました。^{[ 23 ]} CMTM6 タンパク質を強く発現する腫瘍細胞を持つ個人も予後不良でした。 CMTM6タンパク質の発現増加は、CMTM6遺伝子のコピー数を増加させる変異と関連している場合がある。^{[ 25 ]} 83人を対象とした後の研究では、72.8%がPD-L1を発現するUPS腫瘍細胞を有しており、これらの症例のうち53%、35%、12%がそれぞれ弱い、中程度の、強いPD-L1発現を示した。^{[ 8 ]}また、73人のUPS患者を対象とした研究では、39例がAMPD2（AMPデアミナーゼ2タンパク質）に対する免疫反応性を示さず、23例が低レベル、10例が中レベル、11例が高レベルを示した。AMPD2タンパク質の免疫反応性の増加はAMPD2遺伝子のコピー数増加と関連しており、AMPD2レベルが高い患者は予後が悪かった（AMPD2陽性症例とAMPD2陰性症例の5年生存率はそれぞれ約38%と59%であった）。^{[ 26 ]} UPS の一部または孤立した症例で見られるその他の異常には、次のものがあります。1 )細胞増殖と細胞死を制御する細胞内シグナル伝達経路であるHippo シグナル伝達経路の増幅。 ^{[ 27 ]}この増幅は、 Hippo シグナル伝達経路における2 つのタンパク質、 VGLL3遺伝子の産物であるvestigial-like family member 3タンパク質と、YAP1遺伝子の産物であるYAP1、すなわち yes-associated protein 1 の過剰発現に関連しています。2 ) Notch シグナル伝達経路の異常な活性化(この活性化は、さまざまなタイプの癌細胞の増殖と生存を促進することが示されています。^{[ 28 ]}3) DKK1 、すなわちディックコップ関連タンパク質1の過剰発現（様々な癌種の腫瘍細胞で増加している）。^{[ 29 ]}

UPS腫瘍には、さらなる研究によってUPSの発症や進行に寄与することが判明する可能性のある遺伝子および染色体異常も認められます。UPSの診断に役立つとはまだ報告されていないこれらの異常には、以下のものがあります。1 )腫瘍抑制タンパク質として機能する網膜芽細胞腫タンパク質をコードする（すなわち、その産生に関与する）RB1遺伝子の欠失および／または不活性化。2)腫瘍タンパク質P53（細胞増殖と細胞死を調節するタンパク質）をコードするTP53遺伝子の欠失および／または変異。3 )さまざまな遺伝子の発現調節に寄与する転写調節因子ATRXタンパク質をコードするATRX遺伝子の変異。 ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]} 4)リジン N-メチルトランスフェラーゼ 2C タンパク質をコードするKMT2C遺伝子の変異( KMT2C遺伝子はさまざまな癌種で変異している^{[ 33 ]} ); 5)インターロイキン-7 受容体-α タンパク質をコードするIL7R遺伝子の増幅( IL7R遺伝子の変異は急性リンパ性白血病でよく見られる^{[ 34 ]} ) ^{[ 31 ]}および6) TRIOと他の遺伝子を融合させた融合遺伝子(つまり、変異の結果として以前は独立していた 2 つの遺伝子から形成されたハイブリッド遺伝子)の発現(他の肉腫のサブタイプでよく見られる) ^{[ 30 ]}

UPSの診断は、UPSを示唆する特徴を持ち、多形性で未分化な細胞からなる他の腫瘍タイプの特徴を持たない、非特異的で未分化な腫瘍細胞を見つけることに依存します。これらの特徴は主に、腫瘍細胞による特定のタンパク質の発現に関係しています。UPS腫瘍細胞の識別タンパク質は、前のセクションで示されています。UPSと混同された腫瘍の識別タンパク質には、次のものがあります。^{[ 11 ]}

• 多形性平滑筋肉腫：デスミンおよびh-カルデスモン（すなわちカルデスモンの高分子形態^{[ 35 ]}）タンパク質
• 多形性横紋筋肉腫：デスミンおよびミオゲニンタンパク質。
• 脱分化型脂肪肉腫：MDM2およびCDK4タンパク質。
• 分化度の低い癌（すなわちグレード3または4の癌）：MUC1（EMAとも呼ばれる）、TP63 （p63とも呼ばれ、p40抗体^{[ 36 ]}で検出される）、およびケラチンファミリーのタンパク質のさまざまなメンバー。
• メラノーマ：MLANA（すなわち、T細胞によって認識されるメラノーマ抗原1タンパク質）、S100、およびPMEL （ HMB-45と呼ばれる抗体を用いて検出されるPMEL遺伝子の産物^{[ 37 ]}）タンパク質

UPSと混同される可能性のある他の2つの腫瘍には、この区別に役立つ顕微鏡的組織病理学的特徴および/またはその他の特徴があります。これらの腫瘍と特徴は次のとおりです。^{[ 11 ]}

• 多形性脂肪肉腫：少なくとも一部の腫瘍細胞は、多形性脂肪芽細胞、すなわち形状が多様な未熟な脂肪細胞の特徴を有している。
• 悪性末梢神経鞘腫：典型的には幼児に発生し、多くの場合、既存の手術不能な叢状神経線維腫から発生し、神経組織を伴うことが多い。これらの腫瘍は、通常、未分化で多形性の細胞が渦巻き状、平行束状、またはロゼット状（開花植物の葉に似た円形配列）に配列しており、多くの場合、広範囲の壊死（すなわち、死滅または死滅しつつある細胞）を含む。

局所性（すなわち転移のない）UPS腫瘍に対する最も一般的な治療法は、顕微鏡検査で腫瘍細胞が残らないようにすることを目的として、外科的に完全に切除することです。放射線療法や化学療法、あるいはその両方を外科的切除と組み合わせた補助療法は、高リスク疾患（例えば、大きな腫瘍、病理学的所見や局所浸潤性に基づいて非常に悪性度が高いとみなされる腫瘍、手術不能な腫瘍、およびすべての腫瘍細胞が除去されなかった切除）の場合に、再発や転移性疾患を発症するリスクを軽減するために用いられます。[8] これらの症例では、標準的な2剤併用化学療法（エピルビシン＋イホスファミド）が使用されることがあります。^{[ 38 ]} UPSの重症および^{／または転移}症例は、手術および／または放射線療法と併用して、あるいは手術および／または放射線療法と併用して、一般的にエピルビシン＋イホスファミドで治療されます。ドキソルビシン単独またはイホスファミド、オララツマブ、トラベクテジン、ゲムシタビン、ドセタキセルとの併用；^{[ 11 ]}シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびダカルバジンまたはシスプラチン；シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびダカルバジン；高用量メトトレキサート；またはエトポシド、イホスファミド、およびシスプラチン。^{[ 8 ]}これらの治療レジメンは、局所再発率を低下させ、^{[ 13 ]}無病生存率（すなわち、治療後に疾患が検出されない期間）を延長し、^{[ 38 ]}全生存率（すなわち、治療後にあらゆる原因による死亡までの期間）を増加させることが報告されている。^{[ 11 ]}しかし、他の研究では、外科的切除に放射線療法および/または化学療法を追加しても、再発率または全生存率が改善されないことが報告されている。^{[ 8 ]}手術に放射線療法を追加すると、UPS 腫瘍の局所制御は改善するが、無病生存率 (すなわち、治療から疾患の再発までの時間) は改善しない。^{[ 6 ]}また、補助化学療法と放射線療法は、局所再発のない生存率、転移のない生存期間、および全生存率に有意な影響を与えない。^{[ 14 ]} UPS 腫瘍の最適な治療法を定義するには、さらなる研究が必要である。^{[ 38 ]}

局所性UPS患者176人を対象とした後向き研究では、外科的切除または切除と補助療法による根治的治療を受けた患者において、四肢（脚または腕）、熱/頸部、胸部、腹部/骨盤に腫瘍がある患者の120か月時点での無病生存率はそれぞれ約70%、60%、50%、0%でした。これらの部位の疾患の150か月時点での全生存率はそれぞれ約90%、80%、75%、35%でした。手術のみ、または手術と補助療法を受けた患者の無病生存率はそれぞれ約50%と40%でした。^{[ 8 ]} UPS患者266人を対象とした後向き分析では、手術のみ（症例の6%）、手術と放射線療法（症例の91%）、または手術と化学療法（症例の3%）で治療されました。治療後の局所再発と転移は症例の15%と38%で観察され、5年および10年の全生存率はそれぞれ60%と48%でした。全生存期間の中央値は10.1年で、最長径が10cm以上の腫瘍を有する患者は、4cm以下の腫瘍を有する患者よりも転移の発生率がほぼ6倍高くなりました。高齢の患者、腫瘍が大きく、深部に位置し、かつ/または脚に位置する患者、転移を呈した患者、手術マージンが陽性であった患者、および/または手術後に局所再発を起こした患者では、予後不良が見られました。^{[ 13 ]}別の後向き研究では、UPS患者203人（うち141人は転移性疾患）が、疾患の重症度に基づいて選択された治療法で治療されました。この研究では、全5年生存率は4%でした。最も進行した疾患の患者の全生存期間の中央値は11か月でした。^{[ 39 ]}