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| 名前 | |
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| IUPAC名
3-[[3-[(1 R ,3 R ,4 R ,5a R ,9 R ,9a S )-1,4,5,8,9,9a-ヘキサヒドロ-3,9-ジメチル-8-オキソ-3 H -1,4:3,5a-ジメタノ-2-ベンゾキセピン-9-イル]-1-オキソプロピル]アミノ]-2,4-ジヒドロキシ安息香酸
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ドラッグバンク |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ７ | |
| モル質量 | 441.480 グラムモル−1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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ストレプトマイセス・プラテンシスの代謝産物であるプラテンシマイシンは、β-ケトアシル（アシルキャリアタンパク質（ACP））合成酵素I / II （FabF / B）を阻害することによって作用する抗生物質です。[1]
歴史
プラテンシマイシンは、メルク社の研究者らによってストレプトマイセス・プラテンシス株から初めて単離された。[2] [3] 250,000種の天然物抽出物（3つの増殖条件で83,000株）のスクリーニングにより、南アフリカで採取された土壌サンプルから回収されたストレプトマイセス・プラテンシス株から強力かつ選択的な小分子が特定された。特定プロセスは、対照生物をFabFアンチセンスRNAを発現する細胞と比較する2プレートシステムを使用して実施された。この方法は、標的ベースの全細胞アッセイと生化学アッセイを組み合わせて使用し、全細胞アッセイでは検出できないほど低濃度の化合物を検出することができる。彼らが特定した分子、プラテンシマイシン（C24H27NO7、相対分子量441.47）は、アミド結合でつながった2つの異なる構造要素から構成されている。メルクグループは、プラテンシマイシンが試験管内で強力で広範囲のグラム陽性菌活性を示し、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）、バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、リネゾリド耐性およびマクロライド耐性病原体など、他の主要な抗生物質耐性菌に対して交差耐性を示さないことを実証しました。
ラセミプラテンシマイシンの全合成によって確認されたように、その構造は、親油性の四環式ケトライドにアミド結合を介して結合した3-アミノ-2,4-ジヒドロキシ安息香酸極性部分で構成されています。[4]
臨床使用
プラテンシマイシンは、マウスモデルにおけるMRSAを対象とした前臨床試験中の実験薬です。プラテンシマイシンは、細胞に継続的に投与すると、生体内で効果的な抗生物質となります。より一般的な方法で投与すると、有効性が低下します。 [5]臨床試験は延期されています。[6]さまざまな改変が研究されています。[7] [8]プラテンシマイシンの活性を高めます。
生合成
生合成研究によると、安息香酸環はピルビン酸と酢酸からTCA回路を経て生成され、C-17四環式 エノン 酸コアは非メバロン酸 テルペノイド経路から生成されることが示されています。
観察された四環式エノン同位体標識パターンは、非メバロン酸テルペノイド経路による四環式化合物の生合成と一致している。[9] [10]この経路には、ピルビン酸とグリセルアルデヒド-3-リン酸の脱炭酸から生じるチアミン活性化アセチル基の縮合と、それに続く転位段階が含まれる。ピルビン酸とグリセルアルデヒド-3-リン酸（グリセロールも）は両方とも解糖経路の一部であるため、さまざまなレベルの組み込みが予想される。したがって、ピルビン酸とグリセルアルデヒド-3-リン酸を利用する非メバロン酸経路によって合成されたテルペノイド構成要素であるジメチルアリル二リン酸とイソペンテニル二リン酸は、縮合してジテルペノイド前駆体のゲラニルゲラニル二リン酸を形成し、これが環化してエントカウレンに関連する（またはエントカウレンに由来する）中間体になる。[11]この中間体の二重結合の酸化分解により末端の3つの炭素が失われ、C-17四環式エノン酸ユニットが生成される。四環式エノンとアミノ安息香酸のN-アシルトランスフェラーゼ反応によりプラテンシマイシンが生成される。
作用機序
プラテンシマイシンは、さまざまな耐性菌株を含むグラム陽性菌群に対して優れた活性を示しています。
プラテンシマイシンは、細菌細胞膜に必要な脂肪酸の生成に関与するβ-ケトアシル合成I/II（FabF/B）を阻害することによって作用する。これは、グラム陽性細菌が細胞膜を生合成するために必要な脂肪酸生合成の凝縮段階に関与する酵素を阻害する[12]。この経路の他の酵素も同様に抗生物質の標的であることが証明されており、例えばFabI、エノイル-ACP（アシルキャリアタンパク質）還元酵素は、イソニアジドや関連化合物、および消毒剤トリクロサンによって阻害される[13]。
提案されている作用機序の1つは、まずFabF Cys163のチオール基がヘリックスN-α-3の双極子モーメントを介して活性化され、 pKaが低下するというものです。[14]システインの 求核性は、Cys163とPhe400の バックボーンアミドによって形成されるオキシアニオンホールによって強化されます。
プラテンシマイシンとの結晶構造複合体では C163Q変異体が使用され、見かけの結合が 50 倍増加しました。Gln163残基はプラテンシマイシンのカルボキシレートに隣接していますが、特定の水素結合は形成しません。プラテンシマイシンのカルボキシレート (アニオンであると推定される) が野生型酵素の Cys163 のアニオン性チオールに近接していることが、C163Q 変異体の結合増加の理由を示唆している可能性があります。検討する価値のある 2 番目の残基セットは His303 と His340 で構成され、これらはマロニル 部分の脱炭酸機構で役割を果たします。特に、His303 は構造化水を活性化して、入ってくるマロニル ACP のカルボキシレートを攻撃します。[15] FabFの結晶構造は、His340がLeu342のアミド窒素とイミダゾール環のN-デルタ原子との間に水素結合を形成することも示しており、孤立電子対はこの原子上に存在しなければならないことを意味する。プラテンシマイシンの結晶構造では、His303に隣接する構造化水はもはや存在せず、これはこの残基の別の電子状態を示唆している可能性がある。His303がプラテンシマイシンの安息香酸基とイオン相互作用を形成できる陽イオンとして存在する可能性が高い。
参考文献
- ^ Rudolf, Jeffrey D.; Dong, Liao-Bin; Shen, Ben (2017). 「プラテンシマイシンとプラテンシン：化学、生物学、酵素学、医学へのインスピレーション」.生化学薬理学. 133 : 139–151. doi :10.1016/j.bcp.2016.11.013. PMC 5410400. PMID 27865713 .
- ^ Wang, Jun; Soisson, Stephen M.; Singh, Sheo; et al. (2006). 「プラテンシマイシンは強力な抗生物質特性を持つ選択的FabF阻害剤である」. Nature . 441 (7091): 358–61. Bibcode :2006Natur.441..358W. doi :10.1038/nature04784. PMID 16710421. S2CID 4329677. 2020年5月17日閲覧。
- ^ Manallack, David T.; Crosby, IT; Khakham, Y; Capuano, B (2008). 「プラテンシマイシン：脂肪酸合成を標的とした有望な抗菌薬」Current Medicinal Chemistry . 15 (7): 705–10. doi :10.2174/092986708783885255. PMID 18336284 . 2020年5月17日閲覧。
- ^ ニコラウ、KC;リー、アン。エドモンズ、デイビッド J. (2006)。 「プラテンシマイシンの全合成」。アンゲワンテ・ケミー国際版。45 (42): 7086–90。土井：10.1002/anie.200603892。PMID 17013803。
- ^ Herath, Kithsiri B.; Attygalle, Athula B.; Singh, Sheo B. (2007). 「プラテンシマイシンの生合成研究」アメリカ化学会誌. 129 (50): 15422–3. doi :10.1021/ja0758943. PMID 18034483.
- ^ Smanski, Michael J.; Peterson, Ryan M.; Rajski, Scott R.; Shen, Ben (2009). 「抗生物質プラテンシマイシンとプラテンシンを過剰生産する改変ストレプトマイセス・プラテンシス株」.抗菌剤と化学療法. 53 (4): 1299–1304. doi : 10.1128/aac.01358-08 . PMC 2663125. PMID 19164156 .
- ^ クラウス、ユルゲン;クノール、ベロニカ。マンハルト、ベラ。シェフェルズ、ステファニー。ブラッハー、フランツ (2008)。 「プラテンシマイシン類似体の合成とその抗生物質の効力」。薬局のアーカイブ。341 (6): 386–92。土井：10.1002/ardp.200700177。PMID 18442030。S2CID 3002538 。
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- ^ Wright, H. Tonie; Reynolds, Kevin A. (2007). 「脂肪酸生合成における抗菌ターゲット」Current Opinion in Microbiology . 10 (5): 447–53. doi : 10.1016/j.mib.2007.07.001. PMC 2271077. PMID 17707686.
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- ^ Y M. Zhang、J. Hurlbert、S W. White、C O. Rock、J . Biol. Chem. 2006、281、17390-99。
外部リンク
- プラテンシマイシンに関する科学ニュース
- Nature の要約: プラテンシマイシンは強力な抗生物質特性を持つ選択的 FabF 阻害剤である