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| ネッド9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | NEDD9、CAS-L、CAS2、CASL、CASS2、HEF1、神経前駆細胞発現、発達的にダウンレギュレーション9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602265; MGI : 97302;ホモロジーン: 4669;ジーンカード：NEDD9; OMA :NEDD9 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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神経前駆細胞発現発達ダウンレギュレーションタンパク質9（NEDD-9）は、ヒトではNEDD9遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] NEDD-9は、フィラメント形成エンハンサー1（EF1）、CRK関連基質関連タンパク質（CAS-L）、およびCas足場タンパク質ファミリーメンバー2（CASS2 ）としても知られています。この遺伝子の重要なパラログはBCAR1です。
発見
1992年、Kumarらは、成体マウスではなく胎児マウスの脳で優勢に発現する遺伝子群のクローニングに基づいて、NEDD9 3'非翻訳領域に対応する配列タグを初めて記述しました。この遺伝子群は、神経前駆細胞で発現し、発達的にダウンレギュレーションされると指定されています。 [6] 1996年、2つのグループが独立してNEDD9遺伝子の完全な配列を記述し、NEDD9タンパク質の最初の機能解析を提供しました。Lawらは、 S. cerevisiaeでヒトcDNAライブラリーを過剰発現させ、細胞周期と細胞極性の制御に同時に影響を及ぼし、糸状酵母の出芽表現型を誘導する遺伝子をスクリーニングし、HEF1タンパク質（Human Enhancer of Filamentation 1）を特定しました。[7]この研究により、HEF1/NEDD9が接着斑キナーゼ（FAK）の相互作用パートナーであり、それをインテグリンシグナリングに結び付けていることが特定されました。一方、峯岸らは、T細胞におけるβ1インテグリンの連結後に過剰リン酸化され、T細胞共刺激の過程で役割を果たすと仮定したタンパク質をコードする遺伝子をクローニングし、この遺伝子をCas-L（Crk関連基質関連タンパク質、リンパ球型）と名付けた。[8]
遺伝子
NEDD9 遺伝子のゲノム座標は、GRCh37 アセンブリでは 6:11,183,530-11,382,580、GRCh38 アセンブリでは 6:11,183,298-11,382,348 です。この遺伝子はマイナス鎖上にあります。細胞遺伝学的位置は、ヒトゲノム機構(HUGO) 遺伝子命名委員会 ( HGNC ) によって開発された命名法に基づいて、6p25-p24 です。NEDD9 は HGNC 承認のシンボルです。公式 ID は 7733 (HGNC)、4739 (Entrez Gene)、ENSG00000111859 (Ensembl) です。CAS-L、CASL、HEF1、dJ49G10.2、dJ761I2.1、CAS2、CASS2 はエイリアス シンボルです。 NEDD9遺伝子は、アカゲザル、イヌ、ウシ、マウス、ラット、ニワトリ、ゼブラフィッシュ、カエルに保存されています。脊椎動物では、この遺伝子は4遺伝子ファミリーのメンバーであり、他の相同遺伝子はBCAR1（p130Cas）、EFS（Sin）、CASS4（HEPL） として知られています。
NEDD9 プロモーターには 2 つの転写開始部位があります。転写バリアント NM_006403.3 と NM_001142393.1 は、異なるN 末端(それぞれ MKYK と MWTR) を持つタンパク質をコードします。マウスでは、2 つの代替最初のエクソンは MKYK と MWAR です。それらの機能は不明です。NM_001142393 は、NM_006403.3 と比較して上流の位置で翻訳を開始しますが、両方の転写には 7 つのエクソンがあります。エクソンが欠落しているか、代替の 3' 末端エクソンを持つ短い転写がさまざまな研究で検出されていますが、細胞内での役割は不明です。
NEDD9プロモーターの5'領域はオールトランスレチノイン酸（ATRA）によって制御され、レチノイドX受容体（RXR）/レチノイン酸受容体（RAR）ヘテロ二量体によって特異的に結合するレチノイン酸応答エレメント（RARE）を含む。[9] [10] [11] NEDD9は、アリール炭化水素受容体（AhR）を介した制御に基づいて、環境汚染物質ダイオキシンによっても誘導される。 [12]ある研究では、SAFB1コリプレッサーの結合に基づいて、 NEDD9がエストロゲンによって抑制されることがわかった。 [13] NEDD9は、プロモーター領域のT細胞因子（TCF）因子への結合に基づいて、結腸癌におけるWntシグナル伝達によって誘導される。 [14] NEDD9は、低酸素症誘導因子（HIF）転写因子がNEDD9プロモーターに結合する[15] [16] [17]プロスタグランジンE2はNEDD9の転写を誘導する。[18] Fox転写因子フォークヘッドボックスC1（FoxC1）[19] およびPAX5転写因子[20]はNEDD9の転写を誘導することが報告されている。TGF -βはNEDD9の転写を誘導する。[21]配列の検査に基づくと、NEDD9プロモーターには、 STAT5AやNF-κB を含むいくつかの追加の転写因子の潜在的な結合部位もある。
NEDD9の3'UTRは、成熟miR-145の位置2-8と一致しています。miR-145遺伝子座のNEDD9結合領域は、miR-145のゲノム領域へのNEDD9 3'UTRの直接結合を可能にし、いくつかの研究では、このmiRが神経膠芽腫[22]、前立腺癌[23] 、および腎細胞癌細胞[ 24]でNEDD9を制御することを示唆しています。NEDD9エクソン1の10kb上流からエクソン4まで伸びるB2と呼ばれる非コードRNAが記載されていますが、このncRNAの機能的役割はまだ明らかではありません。[25] NEDD9は、胎児の脳[26] 、および胎児と成体の生物の多くの組織で高度に発現しています。以下で説明するように、発現の上昇は癌に関連しています。
タンパク質ファミリー
NEDD9はCAS（Crk関連基質）タンパク質ファミリーのメンバーであり、脊椎動物には4つのメンバーがあります。他の相同遺伝子はBCAR1（p130Cas）[27] EFS（Sin）[28] [29] CASS4 （HEPL）[30]が知られています。細菌、酵母、 C.エレガンスにはNEDD9関連遺伝子は検出されません。D .メラノガスターにはDCasと呼ばれる単一のファミリーメンバーが存在します。[31] [32]
構造
ヒトでは、NEDD9は834アミノ酸から構成されています。NEDD9は非触媒性の足場タンパク質で、複数のシグナル伝達経路に関与するタンパク質のドッキング部位を持ち、細胞シグナル伝達カスケードの規模と持続時間を調節します[33] [34] [35] [36] NEDD9の全体構造は図1に示されています。
これらのドメインには以下が含まれます。
- SH3ドメイン
- この高度に保存されたN末端ドメインは、多くの重要な相互作用タンパク質のポリプロリンモチーフへのNEDD9の結合を媒介し、よく研究されているパートナーとしては、 FAK [7]と関連するPYK2 /RAFTKキナーゼ、[37] C3G、[38] PTP-PEST、[39] PTP1B [40]およびCIZ [41]などがあります。
- 基質ドメイン（SD）
- この非構造化領域には複数のYxxPモチーフが含まれており、これらはsrcファミリーキナーゼ（ FYN、LCK、SRCなど）によってリン酸化され、CrkなどのSH2ドメインを持つタンパク質の結合部位を形成します。[8]これらのモチーフのリン酸化は、細胞骨格の伸張などの機械的力によって活性化されます。[42] この領域におけるその他のリン酸化イベントは、細胞周期制御に関連するプロセスのために残基S296をリン酸化するキナーゼAurora-Aによって行われます。[43]
- セリンリッチ（SR）領域
- SR領域は、構造が解明されているBCAR1との相同性が高いと予測されることから、 4ヘリックス束に折り畳まれる可能性が高い。 [44]
- 接着斑標的（FAT）ドメイン
- FAT様C末端ドメイン[45]は接着斑タンパク質において高度に保存されており、 接着斑キナーゼ（FAK）を接着斑に局在させるのに十分である。[46]これは4ヘリックス束構造を形成し、NSPタンパク質（新規SH2含有タンパク質ファミリー）[47] [48]およびヘリックスループヘリックスタンパク質のIdファミリーなどの他のタンパク質との相互作用に関与している。[49]
翻訳後修飾に関しては、NEDD9は成長条件に基づいて著しいリン酸化を受けます。活発に成長している接着細胞のほとんどでは、NEDD9は115 kDaと105 kDaの二重鎖として移動します。セリン/スレオニン過剰リン酸化p115 NEDD9はG2 / M期細胞でより一般的であり、[50]これらの修飾が中心体と有糸分裂紡錘体への局在の増加に関連していることを示唆しています。ある研究では、p115からp105への変換は、ホスファターゼPP2Aの細胞骨格制御を介して細胞剥離によって活性化されることが示されましたが、[51]他の研究では矛盾する結果が得られています。[52]
合成と分解
NEDD9は細胞周期を通じて存在するが、G2/M期の細胞に最も豊富に存在する。[50] NEDD9はカスパーゼによる切断とプロテアソームによる分解の両方を受ける。[34] [35]細胞剥離の状態、特にアノイキスまたはアポトーシスの初期段階では、NEDD9はカスパーゼ3および/または7によってDLVD部位（残基363）とDDYD部位（残基630）で急速に切断され[53] 、N末端55 KDaとC末端28 KDaの断片形態を形成する。この切断は接着斑形成によって妨げられ、これはNEDD9が変化された接着状態のセンサーであることを示唆している。[50] [54]細胞内でのp28の過剰発現は細胞の丸みと剥離を引き起こし、アポトーシスを誘導するが、[54]これはおそらく、接着斑における生存促進シグナル伝達複合体に対する優性負性効果によるものと考えられる。これらのデータを総合すると、異なるNEDD9翻訳後修飾の生成は細胞の脱着によって制御され、それが今度はNEDD9のターンオーバーの制御と異なる細胞プロセスへの参加を可能にすることが示唆される。
P115はNEDD9のプロテアソーム分解の主な標的である。[51] NEDD9のプロテアソーム分解は、TGF-βシグナル伝達の誘導を含む多くの刺激によって引き起こされる。[55] TGFβ受容体のエフェクターであるSmad3は、APCサブユニットAPC10と直接相互作用し、APC複合体をリクルートする可能性がある。APC複合体のCDH1サブユニットはNEDD9を認識し、NEDD9のユビキチン化とそれに続く分解を制御する。[56] NEDD9は、有糸分裂の進行をサポートするAurora-Aの活動が完了した後、有糸分裂の終わりにプロテアソームによって分解される。[50]
組織分布と細胞内局在
間期細胞では、NEDD9の大部分は接着斑に局在する。しかし、タンパク質の一部は細胞質にも存在し、小さなプールは中心体[43]と繊毛基底小体に局在する。[57]有糸分裂の開始時に、NEDD9は有糸分裂紡錘体に沿って移動し、最終的に細胞質分裂時に中体に局在する。[43]
関数
NEDD9は、増殖、生存、移動などの細胞プロセスに関連する多くの重要なシグナル伝達経路の中間体です（右図を参照）。[33] [34] [35]
インテグリン、FAK/RAFTK、SRCキナーゼ
細胞の移動、細胞外マトリックス（ECM）への拡散と接着、および生存を制御するインテグリンシグナル伝達は、NEDD9の最も確立されたシグナル伝達経路です。インテグリンは、ECMとアクチン細胞骨格の間で双方向のシグナル伝達を提供する構造である焦点接着の核となる膜貫通タンパク質です。NEDD9は、形成を安定化し、焦点接着のターンオーバーを制御し、細胞運動性、癌細胞の浸潤と転移に影響を与えます。[58]インテグリンの活性化に応答して、FAKまたは関連キナーゼRAFTKは、NEDD9を焦点接着部位にリクルートし、N末端SH3ドメインを介して結合し、NEDD9 Src結合部位をリン酸化します。これにより、SRCまたはSRCファミリーキナーゼは、そのSH2ドメインを介してNEDD9に結合できます。 Srcや他のキナーゼによるNEDD9基質ドメインのリン酸化は、SH2結合モチーフに関連するCrkや他のアダプターの結合部位の形成をもたらす。NEDD9 Crk複合体は、DOCK1、DOCK3 [36] DOCK180およびC3Gなどのヌクレオチド交換因子（GEF）のリクルートメントを介してRhoおよびRasファミリーGTPaseを活性化する。[59]
これらのGTPaseは細胞の運動性、増殖を制御し、腫瘍の進行と浸潤にも寄与する。多くの細胞型において、NEDD9の過剰発現は拡散と三日月形の形態（高い運動性の指標）を増加させる。[54]しかし、線維芽細胞では、NEDD9の不在により接着斑のターンオーバーがより速くなり、野生型と比較してNEDD9-/-の移動が増加することが明らかになっている。[58]
癌細胞では、NEDD9はRAC1 GTPaseとWAVEをGEF DOCK3と複合体として活性化することで間葉系の動きを促し、その結果GTPase Rhoとアメーバ状の動きが阻害される。[60] 浸潤はMMP14、MMP2、MMP9メタロプロテアーゼの活性化によるECMのタンパク質分解を伴う。[61]
ケモカイン受容体、TCR、BCR/ABL、Fyn、Lckキナーゼ
NEDD9はケモカイン誘導性T細胞遊走およびT細胞受容体（TCR）媒介インテグリン活性化に関与している。リンパ球では、インテグリンまたはTCRシグナル伝達がチロシンキナーゼFynおよびLck（SRCファミリーキナーゼ）によるNEDD9リン酸化を誘導し、これはT細胞遊走に必須である。[62]さらに、ケモカインシグナルに応答して、AblファミリーキナーゼはNEDD9をリン酸化することによりGTPase RAP1活性化を促進する。[63] NEDD9はNSPタンパク質ファミリーのメンバーであるトランスデューサータンパク質Chat-H/SHEP1/NSP3と関連し、RAP1活性化、細胞遊走および接着をさらにサポートする。[64] B細胞では、NEDD9とNSP3の結合により、B細胞受容体（BCR）の連結後にインテグリンを介したNEDD9のセリン/スレオニンの過剰リン酸化が促進され、Bリンパ球の接着、運動性、脾臓の辺縁帯へのホーミングが促進される[65] エストロゲン受容体。NEDD9相互作用因子p130/CASとNSPタンパク質NSP2/BCAR3は、抗エストロゲン抵抗性[66] [67]および乳がんの進行[68]に関与している。一部のデータは、抗エストロゲン抵抗性への進行、乳がんの進行および浸潤を含む、エストロゲンに対する細胞応答におけるNEDD9の役割を示唆している[69] [70] [71]
RTK（EGFR）。NEDD9は、下流の受容体チロシンキナーゼ（RTK）のシグナル伝達にも寄与する。上皮成長因子受容体（EGFR）とインテグリン間のシグナル伝達クロストークにおけるNEDD9の役割は、非小細胞肺癌（NSLC）で確立された。EGFRの阻害はNEDD9のチロシンリン酸化を減少させることが示された。[72] Nedd9はEGFRエフェクタータンパク質Shcと直接相互作用し、EGFRに関連する下流シグナル伝達に影響を与えるように配置します。Nedd9を欠損したマウスは、EGFRエフェクターERKおよびAKTの活性が低下しています。[73] NSPタンパク質はマルチドメインスキャフォールドでもあり、細胞外刺激に応答して活性化RTKに結合し、NEDD9とBCAR1の両方をリクルートして、RTKとインテグリン間のシグナル伝達の統合を支援します。NEDD9はPDGF [74]や他のRTKによっても活性化されますが、さらなる研究が必要です。
TGF-ベータ
TGF-βは、発生における組織リモデリングと上皮間葉転換（EMT）の調節因子であり、癌の転移を促進する。多くの研究で、NEDD9はTGF-βシグナル伝達経路の下流エフェクターであり、EMTの促進に不可欠であることが特定されている。[21] [55] [75] [76] [77] MCF-7細胞では、NEDD9は上皮タンパク質E-カドヘリンの発現を負に制御し、E-カドヘリンと細胞膜の結合を防ぎ、SRCキナーゼを活性化する。[78]活性化SRCは、E-カドヘリンの内在化とリソソーム分解を促進する。[78]これらの知見と一致して、MCF-10細胞におけるNEDD9の過剰発現に反応して上皮マーカー（E-カドヘリン、オクルディン、β-カテニン）のダウンレギュレーションと、同時に間葉系マーカー（N-カドヘリン、ビメンチン、フィブロネクチン）のアップレギュレーションを示す研究がある。[79]
オーロラA
NEDD9は中心体でAurora-A有糸分裂キナーゼに直接結合し、その活性を促進して細胞が有糸分裂に入ることを可能にする。[43] [80] 有糸分裂の終わりにNEDD9が分解されると、Aurora-Aが適時に分解される。[43] [80] [81] NEDD9を過剰発現している細胞は細胞質分裂が不十分で、多極性有糸分裂紡錘体が蓄積し、中心体の数が異常になる。一方、NEDD9が枯渇した細胞では中心体が未熟に分離し、有糸分裂中の微小管形成活動が不十分で、単極性または非対称紡錘体が大量に発生し、[43]細胞が有糸分裂に入るのを妨げる。NEDD9はまた、G1初期に細胞が繊毛を吸収する際に、繊毛基底小体でのAurora-Aの活性化も制御する。[57] 繊毛は接着細胞の表面から突出する小さな細胞小器官で、ヘッジホッグやポリシスチンなどのタンパク質の必須作用部位です。繊毛の安定性に影響を与えることで、NEDD9はこれらのシグナル伝達系に作用します。NEDD9とオーロラAキナーゼの相互作用も腫瘍浸潤に関与している可能性があります。NEDD9はオーロラAキナーゼ（AURKA）/ HDAC6依存的にコルタクチン（CTTN）に結合し、アセチル化を制御します。NEDD9またはAURKAのノックダウンは、アセチル化されたCTTNの量の増加と、CTTNのFアクチンへの結合の減少をもたらします。CTTNの脱アセチル化模倣（9KR）変異体の過剰発現は、腫瘍細胞の先端でのアクチンダイナミクスと移動能力を回復するのに十分です。乳がんの異種移植モデルにおいてアリセルチブとツバスタチンAによるAURKAとHDAC6の活性阻害は、肺転移の数の減少につながった。[82]
臨床的意義
NEDD9のホモ接合欠損を持つトランスジェニックマウスは、生命力があり繁殖力もあるが、免疫異常があり、後年前癌状態を引き起こす。欠陥は当初は微妙だが、後年増加する。脾臓へのB細胞のホーミングとリンパ球の移動が不十分である。[73] [83]
アルツハイマー病
イントロン領域に位置するNEDD9 rs760678 SNPは、晩発性アルツハイマー病（LOAD）との関連性が研究されてきた。 [84] [85] [86] [87] [88] しかし、2012年にWangらはメタ分析を行い、確固たる結論を得るにはさらなる研究が必要であると結論付けた。[87]このSNPと関連するシグナル伝達については、[89]でより詳細に議論されている。
癌
NEDD9 の発現の変化（通常は上昇）は、がんと強く関連しています。NEDD9 は、変異することはめったにありませんが、免疫細胞の機能不全やがんなどの病的な状態では、発現の変化やリン酸化（活性の増加と関連）を頻繁に示します。NEDD9 の過剰発現が発生することが文書化されており、いくつかのケースでは、さまざまな悪性腫瘍の腫瘍形成プロセスに関連しています。上記の乳がんの例の他に、これらの悪性腫瘍には、結腸がん、[14] [15] [18] [90]膵臓がん、 [ 91]頭頸部がん、[92]卵巣がん、[93]胃がん、[94]肺がん、[95]泌尿生殖器（前立腺を含む）、[23] [96]肝臓がん、[19]腎臓がん、[17] [24]消化管間質腫瘍、[97]神経膠芽腫、[22] [74] [98]神経芽腫があります。[9] [10] [58]
その他の病気
Nedd9 の発現は脳卒中からの回復に重要である可能性がある。ラットの一過性全虚血後、大脳皮質と海馬のニューロンで Nedd9 がアップレギュレーションされる。誘導された Nedd9 はチロシンリン酸化され、ニューロンの樹状突起と細胞体の FAK に結合し、神経突起の伸展を促進して、脳虚血後の神経機能の回復に寄与する。[99] Nedd9 は最近、常染色体優性多発性嚢胞腎 (ADPKD) の病因に関係していることが明らかになった。NEDD9 の発現はヒトの常染色体優性多発性嚢胞腎 (ADPKD) とマウスの ADPKD モデルで上昇しており、NEDD9 を欠く ADPKD 傾向のあるマウスは、正常な NEDD9 を持つマウスよりも重篤な形態の ADPKD を発症した。[100]
治療の可能性
がんにおけるその役割のため、いくつかの研究では、治療標的または治療ガイドとしてのNEDD9の潜在的価値が検討されている。キナーゼドメインや定義された触媒ドメインが欠如しており、完全に細胞内にあるため、NEDD9は標的とするのが難しい分子である。NEDD9は、がんの発生に重要な役割を果たす他のシグナル伝達タンパク質の足場分子として機能するため、転移を支持するNEDD9の過剰発現の影響は、理論的にはその下流の標的を阻害することで軽減できる可能性がある。ある研究では、MMTV-neu乳腺腫瘍におけるNedd9の欠失により、FAKおよびSRCの阻害剤に対する感受性が高まった。[101] NEDD9の枯渇により、乳がん細胞株はAurora A阻害剤アリセルチブに対して感受性になる。[81] 治療反応のバイオマーカーとしてのNEDD9の検討は、有望な研究方向である。
インタラクション
NEDD9 は以下と相互作用することが示されています:
注記
参考文献
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