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| インテグリンαVβ3細胞外ドメイン | |||||||||
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 インテグリンαVβ3の細胞外セグメントの構造。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | インテグリン_αVβ3 | ||||||||
| パム | PF08441 | ||||||||
| ファム一族 | CL0159 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1jv2 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 176 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 2knc | ||||||||
| メンブラノーム | 13 | ||||||||
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| インテグリンα細胞質領域 | |||||||||
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 シャペロンタンパク質PAPDの構造。[2] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | インテグリンアルファ | ||||||||
| パム | PF00357 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00215 | ||||||||
| SCOP2 | 1dpk / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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| インテグリン、ベータ鎖（vWA） | |||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||
| シンボル | インテグリンベータ | ||||||||||
| パム | PF00362 | ||||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||||
| 頭いい | SM00187 | ||||||||||
| プロサイト | PDOC00216 | ||||||||||
| SCOP2 | 1jv2 / スコープ / SUPFAM | ||||||||||
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| インテグリンβ7細胞質ドメイン：フィラミンとの複合体 | |||||||||
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 フィラミンAリピート21とインテグリンβ7細胞質末端ペプチドの複合体の結晶構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | インテグリン_b_cyt | ||||||||
| パム | PF08725 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1m8O / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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インテグリンは、細胞間および細胞と細胞外マトリックス（ECM）の接着を助ける膜貫通受容体です。[3]リガンドが結合すると、インテグリンは細胞周期の調節、細胞内細胞骨格の組織化、新しい受容体の細胞膜への移動などの細胞シグナルを媒介するシグナル伝達経路を活性化します。 [4]インテグリンの存在により、細胞表面でのイベントに対する迅速かつ柔軟な応答が可能になります（例：血小板に凝固因子との相互作用を開始するようにシグナルを送る）。
インテグリンにはいくつかの種類があり、一般的に1つの細胞の表面には複数の異なる種類が存在します。インテグリンはすべての動物に見られ、インテグリン様受容体は植物細胞に見られます。[3]
インテグリンは、カドヘリン、免疫グロブリンスーパーファミリー 細胞接着分子、セレクチン、シンデカンなどの他のタンパク質と連携して、細胞間および細胞とマトリックスの相互作用を媒介します。インテグリンのリガンドには、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コラーゲン、ラミニンなどがあります。
構造
インテグリンは、αサブユニットと β サブユニットからなる絶対ヘテロ二量体である。いくつかの遺伝子がこれらのサブユニットの複数のアイソフォームをコードしており、さまざまな活性を持つ一連のユニークなインテグリンを生み出している。哺乳類では、インテグリンは 18 個の α サブユニットと 8 個の β サブユニットから構成され、[5]ショウジョウバエでは5 個の α サブユニットと 2 個の β サブユニットから構成され、線虫Caenorhabditis線虫では2 個の α サブユニットと 1 個の β サブユニットから構成される。[6] α サブユニットと β サブユニットはどちらもクラス I 膜貫通タンパク質であるため、それぞれが 1 回細胞膜を貫通し、複数の細胞質ドメインを持つことができる。[7]
いくつかのサブユニットの変異体は、異なるRNAスプライシングによって形成されます。例えば、β-1サブユニットには4つの変異体が存在します。αサブユニットとβサブユニットの異なる組み合わせにより、スプライス変異体とグリコシル化変異体を除いて、24種類のユニークな哺乳類インテグリンが生成されます。[8]
インテグリンサブユニットは細胞膜を横切って存在し、40～70 個のアミノ酸からなる短い細胞質ドメインを持っています。例外はベータ 4 サブユニットで、これは 1,088 個のアミノ酸からなる細胞質ドメインを持ち、膜タンパク質の中でも最大級のものです。細胞膜の外側では、α 鎖と β 鎖が約 23 nmの長さに沿って密集しています。各鎖の最後の 5 nmの N 末端は、 ECM のリガンド結合領域を形成します。これらはロブスターの爪に例えられていますが、実際にリガンドを「挟む」のではなく、「挟み具」の「先端」の内側で化学的に相互作用します。
インテグリンサブユニットの 分子量は、 90 kDaから160 kDa まで変化します。ベータサブユニットには、システインを多く含む 4 つの繰り返し配列があります。α サブユニットと β サブユニットは両方とも、いくつかの二価 カチオンに結合します。α サブユニットにおける二価カチオンの役割は不明ですが、タンパク質の折り畳みを安定化させる可能性があります。βサブユニットのカチオンはより興味深いもので、インテグリンが結合するリガンドの少なくとも一部の調整に直接関与しています。
インテグリンは複数の方法で分類できます。たとえば、一部の α 鎖には、N 末端に向かって挿入された追加の構造要素 (または「ドメイン」) 、α-A ドメイン (タンパク質フォンヴィレブランド因子に見られる A ドメインと構造が似ているためこのように呼ばれます。α-I ドメインとも呼ばれます) があります。このドメインを持つインテグリンは、コラーゲンに結合するか(インテグリン α1 β1、α2 β1 など)、細胞間接着分子として機能します (β2 ファミリーのインテグリン)。この α-I ドメインは、このようなインテグリンのリガンドの結合部位です。この挿入ドメインを持たないインテグリンも、リガンド結合部位に A ドメインを持っていますが、このA ドメインは β サブユニットにあります。
どちらの場合も、A ドメインには最大 3 つの二価カチオン結合部位があります。1 つは生理的濃度の二価カチオンで恒久的に占有され、血液中の主な二価カチオンであるカルシウムイオンまたはマグネシウムイオンのいずれかを運びます。その中央値は 1.4 mM (カルシウム) と 0.8 mM (マグネシウム) です。他の 2 つの部位は、リガンドが結合するとカチオンで占有されます (少なくとも相互作用部位に酸性アミノ酸を含むリガンドの場合)。酸性アミノ酸は、多くの ECM タンパク質のインテグリン相互作用部位に存在し、たとえばアミノ酸配列アルギニン-グリシン-アスパラギン酸(1 文字アミノ酸コードでは「RGD」) の一部です。
構造
長年の努力にもかかわらず、膜タンパク質は精製が一般的に困難であり、インテグリンは大きく、複雑で、多くの糖の「木」が付着して高度にグリコシル化されているため、インテグリンの高解像度構造の発見は困難であることが判明しました。電子顕微鏡を使用して得られた、完全なインテグリン GPIIbIIIa の洗剤抽出物の低解像度画像、さらには超遠心分離と光散乱を使用してインテグリンの溶液特性を調査する間接的な技術からのデータさえも、単一のインテグリン鎖の単一またはペアのドメインからの断片的な高解像度結晶構造解析データまたは NMR データ、および残りの鎖に対して想定された分子モデルと組み合わせられました。
インテグリンαvβ3の完全な細胞外領域[1]について得られたX線結晶構造は、分子が逆V字型に折り畳まれていることを示しており、これによりリガンド結合部位が細胞膜に近づく可能性がある。おそらくより重要なのは、RGD配列を含む小さなリガンド、薬剤シレンジタイドに結合した同じインテグリンの結晶構造も得られたことである。[9]上で詳述したように、これにより、RGDリガンドがインテグリンに結合するために二価カチオン（Aドメイン内）が重要である理由がようやく明らかになった。このような配列とインテグリンの相互作用は、ECMが細胞の挙動に影響を及ぼす主要なスイッチであると考えられている。
この構造は、特にリガンド結合とシグナル伝達に関して多くの疑問を提起しています。リガンド結合部位は、分子が細胞膜から出てくる領域であるインテグリンの C 末端に向けられています。インテグリン リガンドが通常、ECM の大きくてよく架橋された成分であるため、膜から直交して出てくると、リガンド結合部位は明らかに妨害されることになります。実際、膜タンパク質が膜面に対してどのような角度をなすかについてはほとんどわかっていません。これは、現在利用可能な技術では対処が難しい問題です。デフォルトの仮定では、それらはむしろ小さなロリポップのように出てくるのですが、これに対する証拠はほとんどありません。インテグリンの構造はこの問題に注目を集めており、これは膜タンパク質の働きに一般的な影響を与える可能性があります。インテグリンの膜貫通ヘリックスが傾いているように見えます (以下の「活性化」を参照)。これは、細胞外鎖も膜表面に対して直交していない可能性があることを示唆しています。
シレンジタイドに結合した後、結晶構造は驚くほどほとんど変化しなかったが、現在の仮説では、インテグリンの機能には、リガンド結合部位を細胞表面から離れたよりアクセスしやすい位置に移動させるための形状変化が関与しており、この形状変化は細胞内シグナル伝達も引き起こすとされている。この見解を支持する細胞生物学および生化学の文献は多数ある。おそらく最も説得力のある証拠は、リガンドに結合したとき、または活性化されたときにのみインテグリンを認識する抗体の使用である。抗体が結合ターゲット上に作る「フットプリント」は、直径約 3 nm の円であるため、この技術の解像度は低い。それでも、これらのいわゆる LIBS (リガンド誘導結合部位) 抗体は、インテグリンの形状の劇的な変化が日常的に起こることを明白に示している。しかし、抗体で検出された変化が構造上でどのように見えるかはまだわかっていない。
アクティベーション
細胞膜に放出されると、新しく合成されたインテグリン二量体は、上記の構造研究で明らかにされたのと同じ「曲がった」構造をとると推測される。ある学派は、この曲がった形態がリガンドとの相互作用を妨げると主張しているが、ECMリガンドに結合したインテグリンの高解像度EM構造では曲がった形態が優勢である可能性がある。したがって、少なくとも生化学実験では、インテグリン二量体は、プライミングしてECMへの結合を可能にするために「曲がっていない」状態であってはならないようだ。細胞内では、プライミングはタンパク質タリンによって達成され、タリンはインテグリン二量体のβテールに結合してその構造を変える。[10] [11] αおよびβインテグリン鎖は両方ともクラスI膜貫通タンパク質であり、単一の膜貫通αヘリックスとして細胞膜を通過する。残念ながら、ヘリックスが長すぎるため、最近の研究では、インテグリン gpIIbIIIa の場合、ヘリックス同士および膜面に対して傾いていることが示唆されています。タリンの結合により、モデルシステムにおける β3 鎖膜貫通ヘリックスの傾斜角が変化し、これはインテグリンを刺激するインサイドアウトシグナル伝達の過程を反映している可能性があります。[12]さらに、タリンタンパク質は二量体化できるため[13] 、インテグリン二量体のクラスター化に介入して接着斑の形成につながると考えられています。最近、Kindlin-1およびKindlin-2タンパク質もインテグリンと相互作用して活性化することがわかっています。[14]
関数
インテグリンには、細胞をECMに接着することと、ECMから細胞にシグナルを伝達することという2つの主な機能があります。[15]また、血管外漏出、細胞間接着、細胞移動、アデノウイルス、エコーウイルス、ハンタウイルス、口蹄疫、ポリオウイルスなどの特定のウイルスの受容体としてなど、他の幅広い生物学的活動にも関与しています。最近では、自己免疫疾患の進行におけるインテグリンの重要性も科学者の注目を集めています。これらの機械受容体は、さまざまな細胞内経路を指示して、免疫細胞の内皮細胞層への接着とそれに続く移行を制御することで、自己免疫を制御しているようです。このプロセスは、さまざまなインテグリンの細胞外部分が直面する純粋な力に依存する場合とそうでない場合があります。[16]
インテグリンの顕著な機能は、血小板（血栓細胞）の表面にあるインテグリンである分子 GpIIb/IIIa に見られ、血栓形成中のフィブリンへの付着を担っています。この分子は、創傷部位の露出したコラーゲンと血小板の結合を通じて、フィブリン/フィブリノーゲンへの結合親和性を劇的に高めます。血小板がコラーゲンと結合すると、GPIIb/IIIa は形状を変え、フィブリンやその他の血液成分と結合して血栓マトリックスを形成し、失血を止めます。
細胞のECMへの付着
インテグリンは、細胞外マトリックス（ECM）を細胞内の細胞骨格（特にミクロフィラメント）に結合します。インテグリンが結合できるECMのリガンドは、インテグリンがどのαサブユニットとβサブユニットで構成されているかによって決まります。インテグリンのリガンドには、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コラーゲン、ラミニンなどがあります。細胞とECMの結合は、細胞がECMから引き裂かれることなく引っ張る力に耐えるのに役立つと考えられます。細胞がこの種の結合を形成する能力は、個体発生においても極めて重要です。
細胞が ECM に接着することは、多細胞生物を構築するための基本的な要件です。インテグリンは単なるフックではなく、細胞に周囲の性質に関する重要な信号を提供します。VEGF、EGF、その他多くの可溶性成長因子の受容体から発生する信号とともに、インテグリンは、接着、移動、死、分化など、どのような生物学的行動を取るかについての細胞の決定を強制します。このように、インテグリンは多くの細胞の生物学的プロセスの中心にあります。 細胞の接着は、インテグリンと、タリン、ビンキュリン、パキシリン、およびアルファアクチニンなどの多くの細胞質タンパク質で構成される細胞接着複合体の形成によって行われます。これらは、 FAK (焦点接着キナーゼ) やSrc キナーゼファミリーのメンバーなどのキナーゼを制御して、p130CAS などの基質をリン酸化することで、 CRKなどのシグナル伝達アダプターをリクルートします。これらの接着複合体は、アクチン細胞骨格に付着します。インテグリンは、細胞膜を挟んで細胞外ECMと細胞内アクチンフィラメント系という2つのネットワークを結びつける役割を果たします。インテグリンα6β4は例外で、上皮細胞のケラチン中間径フィラメント系に結合します。[17]
接着斑は大きな分子複合体で、インテグリンとECMの相互作用の後にクラスター化して生成されます。クラスターは、細胞膜の細胞質側に安定したシグナル伝達複合体の形成を可能にするのに十分な細胞内結合部位を提供すると考えられます。そのため、接着斑にはインテグリンリガンド、インテグリン分子、および関連するプラークタンパク質が含まれます。結合は自由エネルギーの変化によって促進されます。[18]前述のように、これらの複合体は細胞外マトリックスをアクチン束に接続します。クライオ電子トモグラフィーにより、接着斑には細胞膜上に直径25 +/- 5 nm、間隔が約45 nmの粒子が含まれていることが明らかになりました。[19] Rhoキナーゼ阻害剤Y-27632で処理すると、粒子のサイズが小さくなり、非常に機械感受性が高くなります。[20]
組織培養細胞におけるインテグリンの重要な機能の 1 つは、細胞の移動における役割です。細胞はインテグリンを介して基質に接着します。移動中、細胞は基質の前面に新しい接着部を作り、同時に後部の接着部を解放します。基質から解放されると、インテグリン分子はエンドサイトーシスによって細胞内に戻されます。インテグリン分子はエンドサイトーシス サイクルによって細胞内を輸送され、細胞前面で表面に戻されます。このようにして、インテグリン分子は再利用のために循環され、細胞は先端で新しい接着部を作ることができます。[21]インテグリンのエンドサイトーシスと細胞表面へのリサイクルのサイクルは、移動しない細胞や動物の発生にも重要です。[22]
シグナル伝達
インテグリンは、受容体チロシンキナーゼ（RTK）などの膜貫通タンパク質キナーゼの細胞シグナル伝達経路を調節することにより、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たします。インテグリンと受容体チロシンキナーゼの相互作用は、もともと一方向で補助的なものと考えられていましたが、最近の研究では、インテグリンが細胞シグナル伝達において追加の多面的な役割を果たすことが示されています。インテグリンは、特定のアダプターを細胞膜にリクルートすることにより、受容体チロシンキナーゼのシグナル伝達を制御できます。たとえば、β1cインテグリンはGab1/Shp2をリクルートし、Shp2をIGF1Rに提示して、受容体の脱リン酸化を引き起こします。[23] 逆方向では、受容体チロシンキナーゼが活性化されると、インテグリンは受容体チロシンキナーゼおよび関連するシグナル伝達分子と接着斑で共局在します。
特定の細胞に発現するインテグリンのレパートリーは、インテグリンに対するECMリガンドの異なる結合親和性により、シグナル伝達経路を特定することができる。組織の硬さとマトリックスの構成は、細胞の挙動を制御する特定のシグナル伝達経路を開始することができる。インテグリン/アクチン複合体のクラスター化と活性化は、接着斑相互作用を強化し、接着分子の組み立てを通じて細胞シグナル伝達の枠組みを開始する。[24]
インテグリンが特定の受容体チロシンキナーゼに及ぼす制御的影響に応じて、細胞は次のような変化を経験します。
- 細胞増殖[25]
- 細胞分裂[25]
- 細胞生存[25]
- 細胞分化
- アポトーシス（プログラム細胞死）
インテグリンと受容体チロシンキナーゼの関係についての知識は、癌治療への新たなアプローチの基礎を築いた。具体的には、RTKに関連するインテグリンを標的とすることは、血管新生を阻害するための新たなアプローチである。[26]
インテグリンと神経修復
インテグリンは、末梢神経系（PNS）の損傷後の神経再生において重要な機能を果たす。[27]インテグリンは損傷を受けたPNSニューロンの成長円錐に存在し、ECM内のリガンドに結合して軸索再生を促進する。インテグリンが成人の中枢神経系（CNS）の軸索再生を促進できるかどうかは不明である。CNSにおけるインテグリンを介した再生を妨げる障害が2つある。1) インテグリンはほとんどの成人CNSニューロンの軸索に局在していない、2) インテグリンは損傷後に瘢痕組織の分子によって不活性化される。[27]
脊椎動物のインテグリン
以下は、脊椎動物に見られる約 24 種類のインテグリンのうち 16 種類です。
ベータ 1 インテグリンは、多くのアルファ インテグリン鎖と相互作用します。マウスのインテグリン遺伝子ノックアウトは必ずしも致命的ではありません。これは、胚発生中に、1 つのインテグリンが生存を可能にするために別のインテグリンで機能を代用する可能性があることを示唆しています。一部のインテグリンは不活性状態で細胞表面にあり、サイトカインによって急速にプライミングされ、リガンドと結合できる状態になります。インテグリンは、明確に定義されたさまざまな形状、つまり「立体構造状態」をとることができます。プライミングされると、立体構造状態が変化してリガンド結合が刺激され、次に受容体が活性化され (これも形状変化を誘発することによって)、外側から内側へのシグナル伝達が引き起こされます。
参照
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズのインテグリン関連メディア
- カルパインのタリン基質 - PMAPタンパク質分解マップのアニメーション。
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のインテグリン