共刺激

共刺激は、抗原提示細胞の存在下で免疫細胞が免疫反応を活性化するために頼る二次シグナルである。 ^[1] T細胞の場合、免疫反応を完全に活性化するには2つの刺激が必要である。リンパ球の活性化中、共刺激は効果的な免疫反応の発達にしばしば重要である。共刺激は、抗原受容体からの抗原特異的シグナルに加えて必要である。

T細胞が完全に活性化するには2つのシグナルが必要である。最初のシグナルは抗原特異的であり、抗原提示細胞（APC）の膜上のペプチドMHC分子と相互作用するT細胞受容体（TCR）を介して提供される。2番目のシグナルである共刺激シグナルは抗原非特異的であり、APCの膜上に発現する共刺激分子とT細胞との相互作用によって提供される。この相互作用はTCRシグナル伝達を促進および強化するが、双方向であることもできる。^[2]共刺激シグナルは、T細胞の増殖、分化、および生存に必要である。共刺激なしでのT細胞の活性化は、T細胞の無反応性（アネルギーとも呼ばれる）、アポトーシス、または免疫寛容の獲得につながる可能性がある。^[3]

共刺激シグナルの対となるのが（共）抑制シグナルであり、抑制分子がさまざまなシグナル伝達経路と相互作用してT細胞の活性化を阻止する。^[2]最もよく知られている抑制分子は、がん免疫療法で使用されるCTLA4とPD1である。^[2]

T細胞生物学では、異なるタンパク質ファミリーからの共刺激分子がいくつかあります。主に研究されているのは、免疫グロブリンスーパーファミリー（IgSF）（CD28、B7、ICOS、CD226、CRTAMなど）とTNF受容体スーパーファミリー（TNFRSF）（41-BB、OX40、CD27、GITR、HVEM、CD40、BAFFR、BAFFなど）に属するものです。さらに、いくつかの共刺激分子はTIMファミリー、CD2/SLAMファミリー、またはBTN/BTN様ファミリーに属しています。^[2]

さまざまな共刺激分子の表面発現は、転写レベルと転写後レベルで制御されるだけでなく、エンドサイトーシスによっても制御されます。^[2]受容体発現のダイナミクスは通常、細胞の状態に依存します。CD28などの一部の分子は刺激を受けていない細胞で永続的に発現しますが、^[4] 41-BBやCD27などの他の分子はTCRの活性化後にのみ発現します。^{[2] [5]}

一般的に、共刺激分子の機能メカニズムは、そのシグナル伝達経路と一次（TCR）シグナルの重複と、多くの場合異なる経路を使用する他の遠位経路の誘導に基づいており、TCRシグナルの増強とエフェクター遺伝子の発現につながります。^[2]さらに、共刺激シグナル伝達は独特の結果をもたらすこともあります。^[4]

IgSF分子の例は、T細胞上に発現する最も重要な共刺激分子の1つであるCD28であり、主にCD80（B7.1）およびCD86（B7.2）と相互作用しますが、活性化APCの膜上に存在するヒトのB7-H2（ICOS-L ）とも相互作用します。他の重要なT細胞シグナル伝達分子とともに、免疫シナプスの中心SMAC（超分子活性化複合体）に恒常的に局在しています。^[4]そのシグナル伝達は、シナプスへのタンパク質キナーゼCθ（PKCθ）、Ras GEF、およびRas GRPのリクルートメントに関与しています。^{[4] [2]}さらに、リンパ球細胞特異的タンパク質チロシンキナーゼ（LCK）およびGRB2との相互作用、および/またはホスホイノシトール-3-キナーゼ（PI3K ）の活性化を介してNFATおよびNFκB転写因子の活性を誘導し、Aktキナーゼの活性化をもたらし、T細胞の増殖およびIL-2産生を促進します。^{[2] [4]}さらに、T細胞代謝、翻訳後タンパク質修飾、細胞骨格リモデリングなど、細胞の他の生化学的機能にも関与しています。^[4]

T細胞上に発現するもう一つの共刺激受容体はICOS（誘導性Cos刺激因子）であり、これは主にAPC上に発現するICOS-Lと相互作用する。この受容体は遺伝的にCD28と密接に関連しているが、その機能を代替することはできない。^{[2] [ 6]} CD28との多くの類似点の中でも、PI3K活性化を介してAkt活性を誘導し、増殖を促進する。^{[2] [6]}しかし、これらの経路には違いがあり、それがCD28とICOSシグナル伝達の不一致に寄与している。^{[2] [6]}

TNFRSFからの共刺激分子を介したシグナル伝達は、多くの場合、TRAFアダプタータンパク質との相互作用を伴い、T細胞刺激を強化します。^[7]たとえば、41-BB（CD137; TNFRSF9）は、主にT細胞で発現するシグナル伝達分子ですが、NK細胞でも発現します。細胞外ガレクチン9の結合により、41-BB複合体は膜上で事前に組み立てられた状態に保たれます。^{[5]これは、最終的にNFκBの核への移行につながる経路、および}MAPK/ERK経路に関与するTRAF1およびTRAF2アダプタータンパク質と相互作用します。^[5]

OX40（CD134; TNFRSF4）はT細胞活性化後に発現するもう一つの共刺激分子であるが、刺激後数日でアポトーシスを阻害し生存率を高めるため、より遅い時点で発現する。^[8]

CD28 は実質的にすべての T 細胞タイプにとって重要ですが、他の共刺激分子は一部の細胞タイプで他の細胞タイプよりも多く発現します。

CD2はCD28やTCRがなくてもナイーブT細胞（T _N）を刺激することが示されています。^{[2]また、CD27はT} _N上に恒常的に発現する受容体であり（TCR刺激により発現が低下）、T細胞の増殖を促進します。^[9]

Tヘルパー細胞（T _H）の異なるサブセットへの分化も、共刺激分子に部分的に依存している。TIM1、TIM4、ICOS、CD3またはDR3、およびSLAMファミリーのいくつかの分子は、T _H 2への分極を誘導することが示された。 ^{[2] [6]}対照的に、CD27とHVEMはT _H 1の分極を促進する。^{[2] OX40とICOSの発現は、T濾胞ヘルパー（T} _FH）の分化と維持に関連していた。 ^[8] 制御性T細胞（T _REG）は、その生成にCD28シグナルを必要とし、その末梢での維持と生存にICOSシグナルを必要とする。対照的に、HVEM、GITR、およびCD30はそれらの活動を抑制している。^{[2] [4] [6]}

エフェクターT細胞は主に41-BB、CD27、OX40、DR3、GITRなどのTNFRSF分子によって制御され、増殖と生存を促進します。^[2]

記憶T細胞T _Mも共刺激シグナルを必要とすることが示されています。CD28以外にも、ICOS、41-BB、OX40、TIM3、CD30、BTLA、CD27もT _Mの適切な形成とその後のシグナル伝達に役割を果たすことが示されています。^{[2] [10]}

B細胞はBCR（膜結合抗体）で抗原に結合し、細胞内シグナルをB細胞に伝達するとともに、B細胞が抗原を取り込み、処理してMHC II分子上に提示するように誘導する。後者の場合、抗原特異的Th2細胞またはTfh細胞による認識が誘導され、TCRがMHC抗原複合体に結合することでB細胞が活性化される。続いてTh2細胞上でCD40L（CD154）が合成されて提​​示され、 B細胞上のCD40に結合してTh2細胞がB細胞を共刺激することができる。^[11]この共刺激がなければ、B細胞はそれ以上増殖することができない。 ^[12]

B 細胞に対する共刺激は、補体受容体によっても提供される。微生物は補体系を直接活性化し、補体成分C3b が微生物に結合する。C3b が iC3b フラグメント (C3b の不活性誘導体) に分解され、次に C3dg に切断され、最終的に C3d に切断されて微生物表面に結合し続けると、B 細胞は補体受容体CR2 (CD21) を発現して iC3b、C3dg、または C3d に結合する。^[13]この追加結合により、B 細胞の抗原に対する感受性が 100 ～ 10,000 倍になる。^{[14]成熟 B 細胞上の CR2 は}CD19およびCD81と複合体を形成する。この複合体は、抗原に対するこのような感受性増強のため、B 細胞コレセプター複合体と呼ばれる。^[15]

アバタセプト（オレンシア）は、関節リウマチの治療薬として承認されているT細胞共刺激調節薬です。活性化T細胞から分泌されるサイトカインは、関節リウマチに関連する免疫学的炎症を引き起こし、伝播させると考えられています。可溶性融合タンパク質であるオレンシアは、T細胞の完全な活性化に必要な共刺激シグナルを変化させることで作用します。ベラタセプトは、腎移植に使用するための拒絶反応抑制薬として試験されている別の新規分子です。

新たな共刺激性スーパーアゴニスト 薬TGN1412がロンドンのノースウィック パーク病院で臨床試験の対象となった。この試験は、6 人の被験者が薬を投与されてから数分以内に重篤な症状を呈したため、論争の的となった。

本質的に、共刺激分子は T 細胞と相互作用する「点滅する赤信号」として機能し、樹状細胞物質によって提示されている物質が危険を示していることを伝えます。抗原を提示しながら共刺激分子を提示する樹状細胞は、T 細胞を活性化することができます。対照的に、共刺激分子を提示していない樹状細胞によって提示された抗原を認識した T 細胞は、通常、アポトーシスに誘導されるか、または抗原との将来の遭遇に対して無反応になる可能性があります。