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| エイリアス | NLRP3、AGTAVPRL、AII、AVP、C1orf7、CIAS1、CLR1.1、FCAS、FCAS1、FCU、MWS、NALP3、PYPAF1、NLR ファミリー、ピリンドメイン含有 3、NLR ファミリーピリンドメイン含有 3、DFNA34、KEFH | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606416; MGI : 2653833;ホモロジーン：3600;ジーンカード：NLRP3; OMA :NLRP3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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NLRファミリーピリンドメイン含有3（NLRP3）（以前はNACHT、LRR、およびPYDドメイン含有タンパク質3 [NALP3]およびクリオピリンとして知られていました）は、ヒトでは1番染色体の長腕に位置するNLRP3遺伝子[5]によってコードされるタンパク質です。[6]
NLRP3は主にマクロファージで発現しており、インフラマソームの構成要素として機能している[7] [8] 。436は 細胞外ATPや結晶尿酸などの損傷細胞の産物を検出する。活性化されたNLRP3は免疫反応を誘発する。NLRP3遺伝子の変異は、多くの臓器特異的な自己免疫疾患と関連している。
命名法
NACHT、LRR、PYD はそれぞれ次の頭字語です。
- NACHT – NA IP（神経細胞アポトーシス阻害タンパク質）、C 2TA [ MHCのクラス2転写活性化因子、H ET-E（異核不適合性）、およびT P1（テロメラーゼ関連タンパク質1）
- LRR – 「ロイシンリッチリピート」[9] [10]であり、NLR （またはヌクレオチド結合ドメイン、ロイシンリッチリピート）と同義である[11]
- PYD – 「P YRINドメイン」、ピリンタンパク質にちなんで。[12] NLRP3遺伝子名は「NLRファミリー、ピリンドメイン3を含む」の略で、NLRは「ヌクレオチド結合ドメイン、ロイシンリッチリピート」を指します。[11]
NACHT、LRR、PYD ドメインを含むタンパク質 3 は、次のようにも呼ばれます。
- 寒冷誘発性自己炎症症候群1（CIAS1）
- キャタピラー様受容体1.1（CLR1.1）、および
- PYRIN 含有 APAF1 様タンパク質 1 (PYPAF1)。[13]
構造
この遺伝子は、ピリンドメイン、ヌクレオチド結合部位（NBS）ドメイン、およびロイシンリッチリピート（LRR）モチーフを含むピリン様タンパク質をコードしています。このタンパク質は、CARD（ASC）を含むアポトーシス関連スペック様タンパク質のピリンドメイン（PYD）と相互作用します。カスパーゼリクルートメントドメインであるCARDを含むタンパク質は、炎症や免疫応答に関与していることが示されています。[5]
関数
NLRP3は、病原体関連分子パターン（PAMP）を認識するパターン認識受容体（PRR）として機能する自然免疫系の構成要素である。 [14] NLRP3はPRRのNOD様受容体（NLR）サブファミリーに属し、NLRP3はアダプターASCタンパク質PYCARDとともに、NLRP3インフラマソームとして知られるカスパーゼ-1活性化複合体を形成する。活性化シグナルがない場合、NLRP3は細胞質内でHSP90およびSGT1と複合体を形成し、不活性状態に保たれる。NLRP3インフラマソームは、損傷した細胞によって放出される結晶性尿酸や細胞外ATPなどの危険シグナルを検出します。これらのシグナルはインフラマソーム複合体からHSP90とSGT1を解放し、ASCタンパク質とカスパーゼ-1をインフラマソーム複合体にリクルートする。活性化されたNLRP3インフラマソーム複合体内のカスパーゼ-1は、炎症性サイトカインであるIL-1βを活性化する。[14]
NLRP3インフラマソームは、細胞膜にある機械感受性イオンチャネルからのカリウム流出によって引き起こされる細胞内カリウムの変化によって活性化されるようです[15] 。 [16] NLRP3は活性酸素種（ROS）によっても制御されているようですが、そのような制御の正確なメカニズムは明らかにされていません。[17]
NLRP3はSTAT6とSPDEFを活性化することで肺炎球菌感染症に対する防御効果を発揮すると示唆されている。[18]
病理学
NLRP3遺伝子の変異は自己活性インフラマソームを引き起こし[19] 、クリオピリン関連周期性症候群（CAPS）と呼ばれる優性遺伝性の自己炎症性疾患のスペクトルと関連している。これには、家族性寒冷自己炎症症候群（FCAS）、マックル・ウェルズ症候群（MWS）、慢性乳児神経性皮膚関節炎（CINCA）症候群、新生児発症多臓器炎症性疾患（NOMID）、および遺伝性一過性角膜内皮炎が含まれる。[5] [20]
この遺伝子の欠陥は、家族性地中海熱とも関連していることが分かっています。[21]さらに、NLRP3インフラマソームは、痛風[14]、出血性脳卒中[22]、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病などのタンパク質ミスフォールディング疾患で発生する神経炎症の発症に関与しています。[23] [24] [25]多くの疾患のマウスモデルでは、NLRP3インフラマソームの欠失によって症状が改善することが示されていることがあり、痛風、2型糖尿病、多発性硬化症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症などがあります。[26] β-ヒドロキシ酪酸という化合物は、NLRP3の活性化を阻害することが示されており、これらの疾患の多くに効果がある可能性があります。[27]
NLRP3の調節異常は発癌と関連している。例えば、ヒト肝細胞癌ではNLRP3インフラマソームのすべての構成要素がダウンレギュレーションされているか、完全に失われている。[28]
阻害
NLRP3インフラマソームは、炎症を背景としたさまざまな疾患の潜在的な薬剤ターゲットとして注目を集めています。ジアリールスルホニル尿素MCC-950は、不活性なNLRP3構造をロックできる強力で選択的なNLRP3阻害剤であることが確認されています[29] 。 [30] NodtheraとInflazomeは、NLRP3阻害剤の第I相臨床試験に入りました。別のNLRP3拮抗薬はダパンストリル（OLT1177）です。このβ-スルホニルニトリル分子化合物は、Olactec Therapeuticsによって開発され、選択的なNLRP3阻害剤です。ダパンストリルは、心不全、変形性関節症、痛風性関節炎の治療薬として臨床試験で使用されています。[31]
参考文献と注記
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