メプロバメート

メプロバメート
臨床データ
商号	ミルタウン、エクアニル、メプロスパン、アメプロマット、キベット、ジルポナンド、その他多数
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a682077
妊娠; カテゴリー	AU : C; ;
; 投与経路	オーラル
ATCコード	N05BC01 ( WHO );
法的地位
法的地位	AU : S4 (処方箋のみ); BR : クラスB1（向精神薬）; CA :スケジュールIV; DE : Anlage II (認可取引のみ、処方不可); 英国：クラスC; 米国：スケジュールIV;
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	?
代謝	肝臓
消失半減期	10時間
排泄	腎臓
識別子
	IUPAC名 [2-(カルバモイルオキシメチル)-2-メチルペンチル]カルバメート;
CAS番号	57-53-4 ;
パブケム CID	4064;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	7225;
ドラッグバンク	DB00371 ;
ケムスパイダー	3924 ;
ユニ	9I7LNY769Q;
ケッグ	D00376 ;
チェムBL	チェムBL979 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID3023261;
ECHA 情報カード	100.000.306
化学および物理データ
式	Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４
モル質量	218.253 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
密度	1.229グラム/ cm3
融点	105～106℃（221～223℉）
沸点	200 °C (392 °F) ～ 210 °C (410 °F)
	笑顔 O=C(N)OCC(C)(CCC)COC(N)=O;
	InChI InChI=1S/C9H18N2O4/c1-3-4-9(2,5-14-7(10)12)6-15-8(11)13/h3-6H2,1-2H3,(H2,10,12 )(H2,11,13) ; キー:NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N ;
	（確認する）

メプロバメートは、ウォレス・ラボラトリーズ社がミルタウン、ワイエス社がエクアニルなどの商品名で販売しているカルバメート誘導体で、抗不安薬として使用されています。一時はマイナートランキライザーのベストセラーでしたが、治療指数が広く（治療用量での毒性リスクが低い）、重篤な副作用の発生率が低いことから、ベンゾジアゼピン系薬剤に大きく取って代わられました。

歴史

フランク・バーガーはイギリスの製薬会社の研究室でペニシリンの防腐剤を探していたとき、メフェネシン（またはミアネシン）と呼ばれる化合物が実験室のげっ歯類を鎮静させることなく落ち着かせることに気づいた。^[2]バーガーはその後、 1946年に英国薬理学雑誌に発表された今では歴史的な論文でこの「鎮静」効果について言及した。^[3]^[4]しかし、メフェネシンを精神安定剤として使用するには、作用持続時間が非常に短い、脳よりも脊髄への影響が大きい（治療指数が非常に低い）、および作用が弱いという3つの大きな欠点があった。^[5]

1950年5月、ニュージャージー州のカータープロダクツ社に移転した後、バーガーと化学者のバーナード・ジョン・ルドウィグは、これら3つの欠点を克服した化学的に類似した精神安定剤メプロバメートを合成した。^[6]カータープロダクツ社の子会社であるウォレス研究所がライセンスを購入し、ニュージャージー州ミルタウンの町にちなんで新製品を「ミルタウン」と名付けた。1955年に発売されたこの薬は、瞬く間にアメリカ史上初の大ヒット向精神薬となり、ハリウッドで人気を博し、その奇跡的な効果で名声を博した。^[7]それ以来、アメプロマットからキベット、ジルポンまで、100を超える商標名で販売されている。^[8]

1955年12月、ミシシッピ州ランキン郡ホイットフィールドのミシシッピ州立病院で101人の患者を対象に行われた研究では、メプロバメートが「精神症状」の緩和に有効であることがわかった。患者の3%は完全に回復し、29%は大幅に改善し、50%はやや改善したが、18%はほとんど変化がなかった。自己破壊的な患者は協力的になり、落ち着きを取り戻し、論理的思考を取り戻した。患者の50%では、リラックスすることで睡眠習慣が改善された。この試験の後、水治療法やあらゆる種類のショック療法は中止された。^[9]メプロバメートは1956年までにアルコール依存症の治療に効果があることがわかった。^[10] 1957年までに、米国だけで3,600万件以上のメプロバメートの処方箋が発行され、10億錠が製造され、処方箋全体の3分の1を占めた。^[11]ウォレス研究所の臨床責任者バーガーは、他の精神安定剤が抑制するのに対し、メプロバメートは中枢神経系の弛緩剤であると説明した。ミシガン大学の研究では、メプロバメートが運転技術に影響を与えることがわかった。患者はリラックスしやすくなったと報告したが、メプロバメートは緊張感を完全に緩和することはなかった。この事実は、ニューヨーク市のバルビゾンプラザホテルで開催された特別科学会議で明らかにされ、オルダス・ハクスリーが夜のセッションで講演した。彼は、今後数年のうちに「人間の意識の質を変えることができる」多くの化学物質が開発されると予測した。^[12]

メプロバメートは、一般大衆に広く宣伝された最初の薬の一つであり、使用者のミルトン・バールは、テレビ番組で自らを「アンクル・ミルタウン」と呼び、この薬を大々的に宣伝した。^[13]ミルタウンはすぐに1950年代のアメリカ人の生活に浸透し、1956年後半には20人に1人のアメリカ人が使用したことがあるようになり、^{[14]人気コメディアンは}エルヴィス・プレスリーと同じくらいこの薬についてジョークを飛ばした。^[15]

1960年1月、カーター・プロダクツ社とアメリカン・ホーム・プロダクツ社（メプロバメートをエクアニルとして販売）は、軽度の精神安定剤の市場を独占するために共謀したとして告発された。メプロバメートの販売で被告らは4000万ドルの利益を得たことが明らかになった。この金額のうち、アメリカン・ホーム・プロダクツ社が約3分の2、カーター社が約3分の1を占めた。米国政府は、カーター社がメプロバメートの特許を、使用を希望する企業に無償で提供することを義務付ける命令を求めた。^[16]

1965年4月、専門家がメプロバメートは鎮静剤であると判定し、精神安定剤のリストから削除されました。米国薬局方でこの判定が公表されました。同時に、メディカルレターでは、推奨量をわずかに超える用量でもメプロバメートは依存性がある可能性があることが公表されました。 ^{[17 ] 1967年12月、メプロバメートは}食品医薬品化粧品法の乱用防止修正の対象となりました。製造と流通に関する記録の保存が義務付けられ、処方期間と再処方に制限が設けられました。^[18]

1960 年代を通じて生産は続けられましたが、1970 年までに、メプロバメートには身体的および精神的依存を引き起こすことが発見され、規制薬物として指定されました。

2012年1月19日、欧州医薬品庁は「この薬に深刻な副作用が見られる」として、メプロバメートを含むすべての医薬品の欧州連合での販売認可を取り消した。同庁のヒト用医薬品委員会は「メプロバメートの利点はそのリスクを上回らないと結論付けた」 ^[19]。2013年10月、カナダも販売認可を取り消した^{[20] 。}

薬理学

メプロバメートはより安全であると宣伝されていたが、バルビツール酸系の薬理作用と危険性のほとんどを有し、バルビツール酸系の結合部位に作用する（ただし、有効用量では鎮静作用は弱い）。欠神発作に対しては抗けいれん作用があると報告されているが、全般性強直間代発作を悪化させる可能性がある。

メプロバメートの作用機序は完全には解明されていない。動物実験では、視床や大脳辺縁系を含む中枢神経系の複数の部位に影響を及ぼすことが示されている。メプロバメートはGABA _A受容体に結合し^[21]^{[22] 、}網様体と脊髄の神経伝達を遮断し、鎮静作用と疼痛知覚の変化を引き起こす。メプロバメートはGABAがなくても電流を活性化する能力がある^{[21] 。この比較的ユニークな特性により、メプロバメートは他のGABA媒介薬剤（}アルコールを含む）と併用すると非常に危険である。また、強力なアデノシン再取り込み阻害剤でもある^[23]^[24]。関連薬剤には、カリソプロドールおよびチバメート（メプロバメートのプロドラッグ）、フェンプロバメート、フェルバメート、メブタメート、メトカルバモールなどがある。

適応症

メプロバメートは短期的な不安緩和のために認可されているが^{[どこで? ] 、メプロバメートの抗不安作用が鎮静作用と分離できるかどうかは不明である。不安治療の選択的薬剤としての有効性はヒトでは証明されておらず}^[25]、この目的ではベンゾジアゼピンほど頻繁には使用されていない。

メプロバメートは、経口投与用の 200 mg および 400 mg 錠剤として入手可能です。また、筋弛緩剤として作用する複合薬Equagesic (英国では 2002 年に販売中止)の成分でもあります。

メプロバメートは、バルビツール酸系薬剤と同様に、鎮痛/麻酔作用があります。また、パラセタモール（アセトアミノフェン）、カフェイン、リン酸コデインとともに、複合鎮痛剤ストペインカプセルの成分としても使用されています。

副作用と過剰摂取

メプロバメートの過剰摂取の症状には、眠気、頭痛、無反応、無反応または昏睡、筋肉の制御の喪失、重度の呼吸障害または呼吸停止、ショックなどがあります。^[26]メプロバメートを12g摂取しただけでも死亡が報告されていますが、40g摂取しても生存が報告されています。過剰摂取すると、メプロバメートの錠剤が胃石を形成する可能性があり、内視鏡で溶解していない錠剤の塊を物理的に除去する必要があります。そのため、 4時間以上経過した後や濃度が上昇している場合でも、活性炭の投与を検討する必要があります。 ^[27]

健康問題

メプロバメートは向精神薬に関する条約に基づくスケジュールIV薬物（米国）（南アフリカではS5）^{[28]である。長期使用により、身体依存や、}バルビツール酸系薬剤やアルコール（振戦せん妄）に類似した生命を脅かす可能性のある禁断症候群を引き起こす可能性がある。このため、数週間または数ヶ月にわたって徐々に用量を減らす長期療法によって中止を達成することが多い。あるいは、患者をジアゼパムなどの長時間作用型GABA薬に切り替える（アヘン中毒に対するメサドン療法の使用に類似した方法）ことで、その後漸減を試みることができる。

1973年に俳優で武道家のブルース・リーが亡くなった原因は急性脳浮腫であると広く信じられているが、リーの死に寄与したもう一つの要因は、エクアジェシック（メプロバメートおよびアスピリンの配合剤）を服用するという彼の決断であった。^[29]

「2008 年 1 月の Drug Safety Update 号では、欧州における最近のカルシプロドールの見直しについて速報記事が掲載されました。この見直しでは、ヒト用医薬品委員会が治療のリスクが利点を上回ると結論付けました。この見直しは、ノルウェー医療機関が、カルシプロドール (投与後にメプロバメートに変換) が乱用、依存症、中毒、精神運動障害のリスク増加に関連しているという懸念を表明したことがきっかけでした。」2008 年 2 月。^[30]

欧州医薬品庁は2012年1月、欧州連合におけるメプロバメート含有医薬品の販売承認の停止を勧告した。

合成

メプロバメート、2-メチル-2-プロピル-1,3-プロパンジオールジカルバメートは、2-メチルバレルアルデヒドと2分子のホルムアルデヒドとの反応、続いて得られた2-メチル-2-プロピルプロパン-1,3-ジオールをホスゲンおよびアンモニアとの連続反応によりジカルバメートに変換することによって合成されます。

参照

参考文献

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外部リンク

国際的に規制されている向精神薬のリスト。
比較毒性ゲノミクスデータベース: メプロバメート。
RxList.com - メプロバメート

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