MPP+

マルチレベル⁺

名前
推奨されるIUPAC名 1-メチル-4-フェニルピリジン-1-イウム
その他の名前 サイパークアト; 1-メチル-4-フェニルピリジニウム; N -メチル-4-フェニルピリジン
識別子
CAS番号	39794-99-5 はい
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
チェビ	チェビ:641 はい
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 はい
ケムスパイダー	36101 はい
EC番号	248-939-7
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	4568
メッシュ	1-メチル-4-フェニルピリジニウム
パブケム CID	39484
ユニ	ＭＲＰ３ＤＮＢ９Ｋ９ はい
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID4058106
InChI InChI=1S/C12H12N/c1-13-9-7-12(8-10-13)11-5-3-2-4-6-11/h2-10H,1H3/q+1 はい キー: FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N はい
笑顔 C[n+]1ccc(cc1)c2ccccc2
プロパティ
化学式	C 12 H 12 N +
モル質量	170.25グラム/モル
外観	白からベージュの粉末
水への溶解度	10mg/mL
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 いいえ 確認する （何ですか  ？） はいいいえ インフォボックス参照

MPP ⁺（1-メチル-4-フェニルピリジニウム）は、化学式C ₁₂ H ₁₂ N ⁺の正に帯電した有機分子です。これはモノアミン作動性神経毒であり、複合体Iを阻害することでミトコンドリアの酸化的リン酸化を妨害し、 ATPの枯渇と最終的な細胞死をもたらします。^[1]

MPP ^{+ は}、近縁化合物MPTPの毒性代謝物として体内で発生します。MPTP は脳内で酵素MAO-BによってMPP ⁺に変換され、最終的には黒質の特定のドーパミン産生ニューロンを死滅させることで霊長類のパーキンソン病を引き起こします。パーキンソン病を誘発するMPP ⁺の能力は、1983 年にこの特性が発見されて以来、パーキンソン病研究において重要な化合物となっています。^{[2] [3]}

MPP ⁺の塩化物 塩は、1970年代にサイパークワットという商品名で除草剤として使用されていました。^[3]除草剤としては使用されなくなりましたが、サイパークワットと構造的によく似たパラコートは今でも広く使用されており、安全性に関する懸念が生じています。

MPP ^{+ は}少なくとも 1920 年代から知られており、その合成法は 1923 年にドイツの化学雑誌に掲載されました。^[4]しかし、その神経毒性効果はずっと後になってから知られるようになり、MPP ^{+ が}パーキンソン病を引き起こす毒物であると明確に特定した最初の論文が 1983 年に発表されました。^[5]この論文は、1982 年にカリフォルニア州サンノゼで発生した一連の中毒事件を受けて発表されたもので、メペリジンの違法合成類似体を使用した人々がパーキンソン病の症状を訴えて病院の緊急治療室に搬送されました。^[2]患者のほとんどが若く健康であったことと、パーキンソン病は高齢の人に発症​​する傾向があることから、病院の研究者は患者が摂取した違法合成アヘン剤を精査し始めました。^[2]研究者らは、麻薬が神経毒性のMPP ^{+の生物学的前駆物質である}MPTPに汚染されていることを発見した。^[2] MPTPは不法に合成されたメペリジン類似体に不純物として存在していたが、1976年に化学専攻の大学院生がメペリジンを合成し、その結果得られた生成物を自分に注射したという前例があった。^[6]学生はパーキンソン病の症状を呈し、合成された生成物はMPTPにひどく汚染されていることが判明した。^[6]

^{MPP +}が哺乳類に確実かつ不可逆的にパーキンソン病を引き起こす可能性があるという発見は、それまで数十年にわたって休眠状態にあったパーキンソン病研究への関心を再燃させた。 ^[7]この発見を受けて、MPP ⁺と MPTP はほぼすべての化学カタログで売り切れとなり、数か月後には価格が 100 倍に上昇して再登場した。^[7]

MPP ^{+ は}実験室で容易に合成することができ、Zhang らは 2017 年に代表的な合成法を発表しました。 ^[8]合成法では、アセトニトリル溶媒中で 4-フェニルピリジンとヨウ化メチルを24 時間還流反応させます。^[8]定量的収率を確保するために不活性雰囲気を使用します。^[8]生成物はヨウ化物塩として生成され、反応はS _N 2経路で進行します。^[8]除草剤サイバーコートとして販売されるMPP ⁺の工業的合成では、メチル基の供給源として 塩化メチルが使用されました。

MPP ^+は、生体内で前駆体MPTPから生成されます。このプロセスでは、モノアミン酸化酵素Bによる分子の2回の連続酸化が行われ、最終的なMPP ⁺生成物が形成されます。^[9]この代謝プロセスは、主に脳のアストロサイトで発生します。 ^[9]

MPP ^{+ は、主に}黒質のドーパミン作動性ニューロンのミトコンドリア内で反応性フリーラジカルの形成を促進することで毒性を発揮します。^{[9] [10]} MPP ^{+ は}複合体 I でミトコンドリア電子伝達系から電子を吸い上げて還元され、その過程でラジカル反応性酸素種を形成し、それがさらに全般的な細胞損傷を引き起こします。^{[9] [10]}さらに、電子伝達系の全体的な阻害は、最終的にATP産生の阻害とドーパミン作動性ニューロンの死につながり、最終的にはパーキンソン病の症状として臨床的に現れます。^{[1] [9] [10]}

MPP ^+はカテコールアミンの合成を阻害し、ドーパミンと心臓 ノルエピネフリンのレベルを低下させ、チロシン水酸化酵素を不活性化することで毒性も示す。^[1]

^{MPP +}の取り込みメカニズムはその毒性にとって重要である。MPP ^{+ を}水溶液として血流に注入すると、高電荷分子は血液脳関門を通過できないため、被験者にパーキンソン病の症状は現れない。^[9]さらに、MPP ^{+ は}ドーパミン作動性ニューロン以外の細胞にはほとんど毒性を示さない。これは、これらのニューロンが分子を取り込むための独自のプロセスを持っていることを示唆している。なぜなら、荷電された MPP ^{+ は細胞膜を構成する}脂質二重層を容易に通過できないからである。^[9]

MPP ⁺とは異なり、その共通の生物学的前駆物質である MPTP は脂溶性分子であり、血液脳関門を容易に通過して拡散します。^[9]しかし、MPTP 自体は細胞毒性がなく、毒性の兆候を示すには MAO-B によってMPP ^{+に代謝される必要があります。 [9] MPTP から MPP +}への酸化はMAO-B によってのみ触媒されるプロセスであり、他の形態の MAO を発現する細胞では MPP ^{+ の}生成は見られません。^{[9] MAO-B を選択的に阻害した研究では、MPTP に毒性作用がないことが示され、MPTP および MPP + の}毒性における MAO-B の重要な役割がさらに確固たるものになりました。^[11]

ラットとマウスの研究では、柑橘類に含まれるフラボノイドであるノビレチンを含むさまざまな化合物が、MPP +による治療によって引き起こされる変性からドーパミン作動性ニューロンを救済できることが示され^ています。^[10]しかし、保護の具体的なメカニズムは不明です。^[10]

MPP ⁺とその前駆体 MPTP は、パーキンソン病の動物モデルで病気を不可逆的に誘発するために広く使用されています。^[2]化合物を目的の細胞タイプに直接注入することで、優れた選択性と用量制御を実現できます。^{[9] [10]}最近のほとんどの研究ではラットをモデルシステムとして使用しており、多くの研究が MPP ⁺の効果を弱めたり逆転させることができる化合物の特定に向けられています。^{[7] [ 10 ]}一般的に研究されている化合物には、さまざまなMAO 阻害剤と一般的な抗酸化剤があります。^[7] [10]これらの化合物の中にはMPP ⁺の神経毒性効果を止めるのに非常に効果的なものもありますが、臨床パーキンソン病の治療における潜在的な有効性を確立するには、さらなる研究が必要です。^[10]

^{MPP + が}ドーパミン作動性ニューロンの死を引き起こし、最終的にパーキンソン病の症状を誘発するという発見は、ドーパミンの欠乏がパーキンソン病の中心にあることを確立する上で決定的でした。^[2] レボドパまたは L-DOPA は、MPP ^{+ を}使用した研究によってもたらされた結果により、抗パーキンソン病薬として一般的に使用されるようになりました。^[2]病気の進行自体とパーキンソン病に関連する運動症状および非運動症状を治療するためのさらなる薬の試験が行われており、MPP ⁺は有効性をテストするための初期試験で依然として広く使用されています。^[12]

MPP ⁺は、塩化物塩としてシパークアトというブランド名で販売され、1970年代に、ハマスゲ（植物のシペラス属の一種）から作物を守るための除草剤として短期間使用されました。 ^[3] MPP ^{+ は}塩として、その前駆体である MPTP よりも急性毒性がはるかに低いです。これは、前者が血液脳関門を通過できず、最終的にその取り込みを許可する唯一の細胞であるドーパミン作動性ニューロンにアクセスできないためです。^[9]シパークアトは除草剤として使用されなくなりましたが、パラコートという密接に関連する化合物が使用されています。^[3]構造の類似性を考えると、一部の人々^[3]は、パラコートを除草剤として積極的に使用することに対して、それを取り扱う人々への懸念を表明しました。しかし、研究により、パラコートはミトコンドリア電子伝達系の複合体 I に結合せず、そのため毒性効果が実現されないため、パラコートは MPP ⁺よりもはるかに神経毒性が低いことが示されています。^[11]

MPP ⁺は水溶性ヨウ化物塩として一般的に販売されており、白色からベージュ色の粉末です。^[13]この化合物に関する特定の毒性データはやや不足していますが、あるMSDSには腹腔内投与によるLD50が29 mg/kg 、皮下投与によるLD50が22.3 mg/kgと記載されています。_[ ^14]どちらの値もマウスモデルシステムから得られたものです。^[14]

塩の形で遭遇するMPP ^+は、血液脳関門を通過して細胞膜を自由に拡散することができないため、生物学的前駆体であるMPTPよりも、摂取、吸入、皮膚への曝露による^毒性がはるかに低い。^[11]

^{MPP +}中毒に対する特効薬はありません。臨床医は曝露に対して症状に応じて治療することが推奨されています。^[14]