アーネスト・ボイトラー

アーネスト・ボイトラー（1928年9月30日 - 2008年10月5日）は、ドイツ生まれのアメリカの血液学者、生物医学者。貧血、ゴーシェ病、鉄代謝異常、テイ・サックス病など、数多くの疾患の原因について重要な発見をした。また、メスの哺乳類における組織モザイクの遺伝的根拠としてX染色体不活化を特定した最初の科学者の一人であり、骨髄移植技術など、数々の治療法の先駆者でもある。ボイトラーは、1959年から1979年までカリフォルニア州ドゥアルテのシティ・オブ・ホープ医療センターの医学部長を務め、 1979年から2008年までカリフォルニア州ラホヤのスクリプス研究所の分子実験医学部の教授、その後部長を務めた。

ベルリンのユダヤ人家庭に生まれる^[1]。彼の実家はライヒスカンツラー広場にあったが、ヒトラーが権力を握った後「アドルフ・ヒトラー広場」と改名され、第二次世界大戦後はテオドール・ホイス広場となった。彼の両親（アルフレッドとケーテ、旧姓イタリアーネン）はともに医師であった。小児科医であった彼の母は、戦前は、ドイツの宣伝大臣の妻であるマグダ・クヴァント、旧姓リーチェルの息子であるハラルド・クヴァントの医師であった。ボイトラーは3人兄弟の2番目で、彼には兄のフレデリック（1926年10月3日生まれ、後にミシガン大学で数学の教授となる）と妹のルート（1932年11月23日生まれ、後に臨床心理学者となる、1993年7月14日死去）がいた。 1935年、ビュートラーが7歳のとき、家族はナチスの迫害を逃れてアメリカへ移住した。ビュートラーはウィスコンシン州ミルウォーキーで育った。

ビュートラー氏は15歳のとき、当時シカゴ大学学長だったロバート・ハッチンス氏が創設したシカゴ大学の特別プログラムに入学した。同氏はシカゴ大学で学部課程、医学部課程、研修医研修を修了し、1950年、21歳で医学博士号を取得した。同氏はパイ・ラムダ・ファイの会員で、卒業クラスの卒業生総代を務めた。

ビュートラーは驚くほど多岐にわたる研究者としての経歴を積み、56年間に渡って活発に論文を発表し、科学のさまざまな分野に基礎的な貢献を果たした。彼の最初の科学論文は1952年に発表されたもので、マウスのインフルエンザウイルスに対する感受性に対するX線照射の影響に関するものだった。^[2] これは、放射線照射を受けたマウスが、ヒトのウイルス感染を検出するためのより良い実験モデルとなるかどうかを見極める試みだった。その後間もなく、彼は、やはりX線照射の影響を受ける大腸菌の誘導期に関する論文を発表した。 ^{[3]この研究は、}レオン・O・ジェイコブソン の研究室に在籍中に行われたもので、体液性放射線防護因子のアッセイの開発を目的としており、偶然の観察を反映したものだった。ビュートラーは、鉄欠乏患者に鉄剤を投与すると症状が急速に改善するという臨床観察から、鉄代謝にも早くから興味を持ちました。この改善は、大きな血液学的変化に先立って起こり、多くの酵素が鉄欠乏に敏感であることを示しました。^[4]

研修医としての研修を終えた後（1953年）、ビュートラーはアメリカ陸軍の中尉に任命され、陸軍マラリア研究プログラムに配属された。この間、彼はイリノイ州ジョリエット刑務所（1953～1954年）で働き、抗マラリア薬によって引き起こされる貧血を調査した。研究の過程で、彼はグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G-6-PD）欠損症が、酸化ストレス下で赤血球の溶解を引き起こす遺伝子欠陥であることを突き止めた。^[5] この研究は、赤血球グルタチオンが酸化ストレスに対して不安定であることを実証したことにかかっていた。^[6] その後、彼は赤血球の酸化代謝の研究で広く使用されるグルタチオンのアッセイを開発することとなった。^[7]

その後、彼はメリーランド州フレデリックのキャンプ・デトリックに転属し（1954年～1955年）、そこでQ熱について研究した。彼は陸軍から大尉の階級で名誉除隊となった。

その後、ビュートラーはシカゴ大学医学部の教授となり、鉄代謝^[8]と赤血球代謝^{[9]を研究した。1959年、カリフォルニア州ドゥアーテにある}シティ・オブ・ホープ国立医療センター の医学部長に就任し、1979年にはスクリップス・クリニック・アンド・リサーチ財団の臨床研究部長に就任した。3年後、彼はスクリップスの統合された部門（分子実験医学部門）の部長に就任するよう依頼され、この部門は後にカリフォルニア州ラホヤのスクリップス研究所となった。彼は80歳の誕生日、つまり死の数日前まで部長の職を務めた。

カリフォルニアに移って間もなく、ビュートラーは最も重要な貢献の 1 つを成し遂げました。シティ オブ ホープでの新しい同僚であり、最終的には生涯の友人となった大野進は、最近、哺乳類の雌細胞の核に存在する組織学的に観察可能なバー小体が、高染色性 X 染色体であることを実証していました。ビュートラーは、これが X 連鎖変異のヘテロ接合性雌における X 連鎖遺伝子の可変的な発現を説明できるかもしれないとすぐに認識しました。彼はすぐに、ランダムな X 染色体の不活性化が雌哺乳類の組織モザイクを引き起こし、各体細胞が、その細胞に備わっている X 連鎖遺伝子の対立遺伝子の 1 つ (両方ではない) を発現することを突き止めました。彼はこれを、G6PD 欠損のヘテロ接合性であるアフリカ系アメリカ人女性の血液中に 2 つの赤血球集団が存在することを示すことによって達成しました。^[10] メアリー・F・ライオンは、マウスの多彩な毛色はランダムなX染色体の不活性化によって生じる可能性があると独自に仮説を立てた。これもまた、大野の観察から生まれたものである。

ボイトラーのG6PD欠損症に関する独創的な研究は、さまざまな酵素欠損によって引き起こされる溶血性貧血のさらなる研究につながりました。彼が開発した体系的な方法論は、これらの疾患の患者の研究における標準的なアプローチとなりました。^[11]

ボイトラーはテイ・サックス病の理解に大きく貢献した。彼はこの病気で異常をきたす酵素を精製し、その多量体構造を実証した。^{[12]彼のグループは}ゴーシェ病 の原因遺伝子をクローン化し^[13]、この病気の治療法^{[14] [15]}と診断検査を開発した。^{[16]ボイトラーは}ガラクトース血症 のスクリーニング検査も開発し、これは今日でも新生児の病気を検出し、その重篤な結果を予防するために使用されている。^[17]

ビュートラーは、メトヘモグロビン濃度^{[18] 、一酸化炭素ヘモグロビン濃度[19]}、および胎児ヘモグロビン濃度[ ^{18 ]を増加させることにより、}鎌状赤血球症に対する薬理学的介入を試みた最初の人物である 。後者のアプローチは、エストロゲン、プロゲステロン、およびヒト絨毛性ゴナドトロピンの投与に依存していた。これらの試みは成功しなかったが、治療法としてのヒドロキシウレアの使用を予見するものであった。

さらに、ボイトラーは赤血球用の最初の人工保存媒体を設計し、マンニトール（現在でも赤血球保存の主流）の使用を導入し、赤血球ATPと2,3-DPGレベルを維持するためのさまざまなアプローチを考案し、人間のボランティアにおける赤血球の生存率を決定しました。^[20]

彼はまた、急性白血病に対する骨髄移植^[21]や慢性白血病およびリンパ腫に対する2-クロロデオキシアデノシン^{[22]など、白血病の新しい治療法の開拓に大きな役割を果たしました。}

1990年代半ばから、ビュートラーは、成人発症の一般的な遺伝性ヘモクロマトーシスの原因となる変異の位置的クローン化を試みた。彼は、他の研究者によって、主要組織適合性複合体ファミリーのタンパク質のメンバーであるHFEに影響を与えることが発見される前に、その変異を特定できなかった。^[23] しかし、他の研究者の報告とは対照的に、彼は、その変異のホモ接合体を持つ男性のうち、わずか2%程度が病気の重篤な臨床症状を示し、女性は誰も示さなかったことを発見した。この研究は、43,000人以上の被験者の遺伝子型および表現型の分析に依存していた。^[24]

ビュートラーは、医学の専門分野で広く使用されているテキストであるウィリアムズ血液学の編集者を、創刊から亡くなる1年まで20年以上務めました。編集上の関心と出版科学者としての要求に沿って、ビュートラーは出版科学者が使用する最初の包括的な書誌検索システムのソフトウェアも作成しました。^{[25]これは後に}Reference Manager として商品化され、今日でも広く使用されています。

彼は 55 年間の科学者としてのキャリアの中で、800 冊以上の出版物、19 冊の本、300 以上の本の章を執筆しました。

• 米国科学アカデミー会員（1976年）^[26]
• アメリカ芸術科学アカデミー会員（1975年）^[27]
• ガードナー財団国際賞（1975年）
• 医学研究所会員（2004年）^[28]

ビュートラー氏は、アメリカ血液学会および西部医師会の会長を務めた。また、テルアビブ大学より名誉哲学博士号を授与された。また、米国科学アカデミー会員に選出され、アメリカ血液学会より生涯功労賞を初授与された。2003年にはアメリカ血液学会よりE・ドナルド・トーマス賞を受賞した。

1950年にブロンデル・メイ・フライシャーと結婚したビュートラーは、4人の子供（スティーブン・メリル・ビュートラー、アール・ブライアン・ビュートラー、ブルース・アラン・ビュートラー、デボラ・アン・ビュートラー）に恵まれた。ブルース・A・ビュートラーは生物医学科学者で、2011年のノーベル生理学・医学賞を受賞しており、 30年以上にわたって アーネスト・ビュートラーと科学的に共同研究を行っていた^{[29] [30] [31] [32] 。}

• アーネスト・ボイトラー（1928年～2008年） –アメリカ血液学会による口述歴史を含むプロフィール。
• 科学出版物 – PubMed に掲載されている Ernest Beutler によるすべての論文出版物。
• マーシャル A. リヒトマン、「アーネスト・ボイトラー」、米国科学アカデミー伝記 (2012)