レーバー遺伝性視神経症

レーバー遺伝性視神経症
その他の名前	レーバー遺伝性視神経萎縮症
レーバー遺伝性視神経症はミトコンドリア遺伝パターンを有する。
専門	眼科
頻度	1:30,000から1:50,000

レーバー遺伝性視神経症（LHON）は、ミトコンドリア遺伝性（母親から子供に受け継がれる）の網膜神経節細胞（RGC）とその軸索の変性であり、急性または亜急性の中心視力喪失につながります。主に若い成人男性に影響を及ぼします。LHONは、主にミトコンドリア（核ではない）ゲノムの変異によるものであり、卵子のみが胚にミトコンドリアを提供するため、母親からのみ受け継がれます。男性は子供にこの病気を伝えることはできません。^{[1] LHONは通常、3つの病的なミトコンドリア}DNA（mtDNA）点突然変異のいずれかが原因です。これらの変異は、ミトコンドリアの 酸化リン酸化鎖の複合体 IのND4、ND1、ND6 サブユニット遺伝子のヌクレオチド位置 11778 GからA、3460 GからA、14484 TからCにそれぞれ存在します。

臨床的には、まず片方の目に急性の視力喪失が起こり、その後数週間から数ヶ月後にもう片方の目にも起こります。発症は通常は若年成人ですが、発症年齢は 7～75 歳と報告されています。発症年齢は、女性 (範囲 19～55 歳: 平均 31.3 歳) の方が男性 (範囲 15～53 歳: 平均 24.3 歳) よりもわずかに高くなります。男女比は変異によって異なりますが、3460 G>A では 3:1、11778 G>A では 6:1、14484 T>C では 8:1 です。^{[引用が必要]}

これは典型的には、非常に重度の視神経萎縮と視力の永久的な低下に発展する。両眼が同時に（症例の25％）または順番に（症例の75％）罹患し、両眼間の遅延の平均は8週間である。まれに、片眼のみが罹患することもある。数週間続く急性期には、罹患眼は、特に弓状束の神経線維層の浮腫状外観と、拡大または毛細血管拡張および蛇行した乳頭周囲血管（細小血管症）を示す。主な特徴は、視力喪失の発症直前または発症直後の眼底 検査で見られる。急性期には瞳孔欠損も見えることがある。検査では、視力低下、色覚喪失、視野検査での盲腸中心暗点が明らかになる。^[要出典]

LHON Plusは、眼疾患と他の症状を併発する疾患のまれな変種です。^[2]その症状には、筋肉の動きを制御する脳の能力の喪失、震え、不整脈などがあります。^[3] LHON Plusの多くの症例は、筋肉の制御の欠如^{[4]と中枢神経系の脱髄病変の存在のため、}多発性硬化症と比較されています。したがって、マクドナルドの定義によれば、MSのサブタイプです。^[5]

レーバー遺伝性視神経症は、ミトコンドリア DNAの変化に関連する病気です。DNA のほとんどは核内の染色体の中にパッケージ化されていますが、ミトコンドリアは mtDNA で構成される独特のミトコンドリアゲノムを持っています。

MT-ND1、MT-ND4、MT-ND4L、およびMT-ND6遺伝子の変異は、レーバー遺伝性視神経症を引き起こします。^[6]これらの遺伝子は、酸化的リン酸化の正常なミトコンドリア機能に関与するNADH脱水素酵素タンパク質をコードします。酸化的リン酸化は、すべてミトコンドリア内膜に埋め込まれた一連の4つの大きな多酵素複合体を使用して、酸素と単純な糖をエネルギーに変換します。いずれかの遺伝子の変異はこのプロセスを妨害し、変異の種類やその他の要因に応じてさまざまな症候群を引き起こします。これらの遺伝子の変化がどのようにして視神経の細胞死を引き起こし、レーバー遺伝性視神経症の特定の特徴につながるのかは不明です。^[要出典]

眼の病変は網膜神経節細胞層、特に黄斑乳頭束に限定されています。網膜神経節細胞体から外側膝状体核につながる軸索経路まで変性が明らかです。実験的証拠は、網膜神経節細胞のアポトーシスを引き起こすグルタミン酸輸送の障害と活性酸素種（ROS）の増加を明らかにしています。また、実験では、正常なLHONの影響を受けていない網膜神経節細胞は、他の正常な中枢神経系ニューロンよりも強力なスーパーオキシドラジカルをあまり生成しないことが示唆されています。 ^{[7] LHON}サイブリッド^{[8]またはLHON動物モデルで}スーパーオキシドディスムターゼ2を増強するウイルスベクター実験、またはLHONサイブリッドでの外因性グルタチオンの使用^[9]は、LHONの影響を受けた網膜神経節細胞をアポトーシス死から救うことが示されています。これらの実験は、LHON の影響を受けた網膜神経節細胞が、LHON の影響を受けたミトコンドリアを持つ他の中枢神経系ニューロンよりも優先して死に至る理由を部分的に説明できるかもしれない。^{[引用が必要]}

LHONの家族歴がない場合、診断には通常、神経眼科的評価とミトコンドリアDNA評価のための血液検査が必要です。^[10]視力喪失や心臓電気伝導系の異常などの関連症候群の他の考えられる原因を除外することが重要です。^[要出典]

治療を受けない場合、ほとんどの場合、両眼の視力が大幅に低下し続けることになります。罹患した人には、定期的な矯正視力検査と視野検査が推奨されます。LHONの一部の症例、特に早期発症の疾患には有益な治療法があり、^[11]実験的な治療プロトコルが進行中です。^[12] 遺伝カウンセリングを提供する必要があります。特に遺伝子発現の毒性および栄養理論に照らして、健康とライフスタイルの選択を再評価する必要があります。視覚補助具の支援と仕事のリハビリテーションは、雇用維持を支援するために使用する必要があります。^[要出典]

LHON変異を持つ人の場合、進行をモニターするために前臨床マーカーが使用される場合があります。^[13]たとえば、眼底写真では神経線維層の腫れをモニターできます。光干渉断層撮影は、網膜神経線維層の厚さをより詳細に研究するために使用できます。赤緑色覚検査では、喪失を検出できます。コントラスト感度が低下する場合があります。異常な網膜電図または視覚誘発電位がある可能性があります。ニューロン特異的エノラーゼおよび軸索重鎖ニューロフィラメントの血液マーカーは、影響を受けた状態への移行を予測する可能性があります。^[要出典]

シアノコバラミン（ビタミンB12の一種）はLHON患者の失明につながる可能性があるため、避けるべきである。^{[14] [15] [16]}

視神経毒素、特にタバコとアルコールを避けることが一般的に推奨されています。特定の処方薬は潜在的なリスクがあるため、リスクのある人はすべての薬を疑いの目で扱い、使用前に検査する必要があります。特にエタンブトールは、LHONキャリアの視力喪失を引き起こすことが示唆されています。実際、中毒性および栄養性視神経症は、症状、ミトコンドリアの病気のメカニズム、および管理においてLHONと重複している可能性があります。^{[17]また、LHONまたは}中毒性/栄養性視神経症の患者が病気のプロセスの合併症として高血圧性危機を起こした場合、この降圧剤に反応して視神経虚血のリスクが高まるため、ニトロプルシド（商品名：ニプライド）は使用しないでください。^[18]

イデベノン^{[11] [19] [20]} は、小規模なプラセボ対照試験で患者の約半数に中程度の効果があることが示されています。最もよく反応した人は、発症初期に治療を受けた人でした。

ビタミンEの代謝物であるα-トコトリエノールキノンは、早期視力喪失を改善する小規模なオープンラベル試験で一定の成功を収めている。^{[12] [21]}

様々な治療法が初期試験や提案されてきたが、これまでのところ、ブリモニジン^[22] 、ミノサイクリン^[23]、 クルクミン[ ^24] 、グルタチオン^[9]、 近赤外線治療 [ ^25]、ウイルスベクター技術^[8]など、治療や予防の有用性や安全性について説得力のある証拠のあるものはない。

「3人体外受精」は、ヒト胎児の発育におけるミトコンドリア病を予防するための概念実証研究技術である。これまでに、生存可能なマカクザルが生産されている。しかし、この技術を人間に適用することが確立されるまでには、倫理的および知識上のハードルが残っている。^[26]

イデベノンは短鎖ベンゾキノンで、ミトコンドリアの電子伝達系と相互作用して細胞呼吸を促進します。LHON患者に使用すると、電子が機能不全の複合体Iを迂回できるようになると考えられています。^[27]イデベノンによる治療の成功は、当初少数の患者で報告されました。^{[20] [28]}

2つの大規模研究でイデベノンの有効性が実証されている。遺伝性視神経疾患外来患者救済研究（RHODOS）では、過去5年以内に視力を失ったLHON患者85名を対象にイデベノンの効果を評価した。^{[11] [29]}この研究では、イデベノン900 mgを24週間服用した群は、プラセボ群と比較して視力がわずかに改善したが、その差は統計的に有意ではなかった。しかし、イデベノンを服用した患者はさらなる視力低下から保護されたのに対し、プラセボ群は視力が着実に低下した。さらに、イデベノンを服用した人は、治療を中止してから30か月後も色覚が保たれ、イデベノンの効果が持続したことが示された。^{[29] [30]} Carelliらによる103名のLHON患者の回顧的分析は、これらの結果に基づいている。^[31]この研究では、視力低下の発症から1年以内にイデベノンで治療した44人の被験者の結果が良好で、その改善が何年も持続したことが強調されました。^[要出典]

イデベノンは、喫煙を避け、アルコール摂取を制限することと組み合わせることで、LHON 患者に推奨される治療プロトコルです。^[32]イデベノンの投与量は、一度に投与するのではなく、一日を通して間隔をあけて投与するように処方されています。たとえば、1 日 900 mg の投与量を達成するには、患者は 1 日 3 回、食事とともに 300 mg を服用します。イデベノンは脂溶性であるため、吸収を促進するために、各食事で適量の食物脂肪と一緒に摂取することができます。イデベノンを服用している患者は、イデベノンを還元型に保つために、ビタミン C 500 mg を毎日摂取することも推奨されています。^[32]この状態でイデベノンは最も活性が高いためです。^[33]

エストロゲンはLHONの発症において保護的な役割を果たすことが示されています。LHONサイブリッドを用いた実験では、エストロゲン受容体がミトコンドリアに局在し、ミトコンドリアの生合成を直接媒介することが実証されています。エストロゲンは抗酸化酵素スーパーオキシドジスムターゼ2とミトコンドリアDNA合成をアップレギュレーションします。これらの実験は、女性保因者における疾患の浸透率が低いメカニズムを説明するのに役立ちました。^{[34] [35] [36]}追加の要因が理論化されていますが、エストロゲンの保護的役割が重要な要因であると思われます。^[要出典]

実験的証拠に加えて、臨床データもエストロゲンの保護的役割を示唆しています。女性保因者の浸透率は大幅に低く（変異に応じて男性対女性比は3～8対1）、発症時の平均年齢は大幅に高くなっています。さまざまなLHON家系の複数の症例シリーズでは、閉経後またはホルモン補充療法の中止後に転換した女性保因者が報告されています。^{[37] [38]}これらを合わせると、閉経などのエストロゲン減少状態が喫煙や過度のアルコール摂取と同様に視力喪失の潜在的な引き金になると考えられるパラダイムが変化しています。

ホルモン補充療法（HRT）は、女性変異キャリアに対する効果的な治療ターゲットとして浮上している。最近の症例研究では、影響を受けた女性がHRTの中止後に転向し、イデベノンとHRTが併用された。^[37]視力は通常予想されるよりもはるかに早く改善した。患者の視力は、わずか1か月後には右目が20/60、左目が20/200であったのに対し、20/40、20/60に回復し、ほとんどの症例で見られる数か月から数年かかる期間と比較して、8か月で正常に戻った。HRTのリスクと利点のバランスは依然として議論の余地があるが、HRTを開始するかどうかの決定には、患者の状況に基づいた個別のアプローチが必要である。閉経後の女性全員に当てはまるわけではないが、閉経に伴う視力喪失の大きなリスクを考慮すると、既知のLHON変異を持つ女性キャリア全員に予防的（および治療的）HRTを検討すべきである。^{[35] [39] [37]}

北欧の人口では、約9,000人に1人が3つの主要なLHON変異のいずれかを保有しています。^{[40] [41]ヨーロッパでの}有病率は1:30,000～1:50,000です。

LHON ND4 G11778A変異は、世界のほとんどの地域で主要な変異であり、北欧の症例の70％、アジアの症例の90％を占めています。創始者効果により、LHON ND6 T14484C変異は、カナダのケベック州におけるLHON症例の86％を占めています。^[42]

変異を持つ男性の 50% 以上、および変異を持つ女性の 85% 以上は、視力喪失や関連する医学的問題を経験しません。特定の変異タイプによって、患者の浸透率、病気の重症度、視力回復の可能性が予測される場合があります。経験則として、ホモプラスミックな原発性 LHON 変異を持つ女性は、影響を受けた息子を持つリスクが約 40%、影響を受けた娘を持つリスクが約 10% です。^{[引用が必要]}

追加の要因が、人がこの疾患の徴候や症状を発症するかどうかを決定する可能性があります。喫煙や飲酒などの環境要因が関与している可能性がありますが、これらの要因の研究では矛盾する結果が得られています。研究者は、追加の遺伝子、特にX染色体上の遺伝子の変化が徴候や症状の発症に寄与するかどうかも調査しています。 ^{[43] [44]}ヘテロプラスミーの程度、つまり変異対立遺伝子を持つミトコンドリアの割合が役割を果たしている可能性があります。^[45]ハプログループと呼ばれるミトコンドリア対立遺伝子のパターンも、突然変異の発現に影響を与える可能性があります。^[46]

LHONは、1871年にドイツの眼科医テオドール・レーバー（1840–1917）によって初めて記述されました^。[47]レーバーは論文で、4つの家族で数人の若い男性が同時にまたは順番に両目の視力喪失を経験したと述べています。この病気は当初X連鎖性であると考えられていましたが、その後ミトコンドリア性であることが示されました。^[48]原因となる突然変異の性質は、1988年にウォレスらによって初めて特定されました。ウォレスらは、9つの家族でヌクレオチド位置11778のグアニン（G）からアデノシン（A）への突然変異を発見しました。 ^{[49]この突然変異は、}ミトコンドリア呼吸鎖の複合体IのNADH脱水素酵素サブユニット4のコドン340で高度に保存されたアルギニンをヒスチジンに変換します。この疾患を引き起こすことが知られている他の2つの突然変異は、1991年（ヌクレオチド位置3460でのGからAへの点突然変異）^[50]と1992年（ヌクレオチド位置14484でのチミジン（T）からシトシン（C）への突然変異） ^[51]に特定されました。これらの3つの突然変異は症例の95％以上を占めており、11778突然変異は症例の50〜70％、14484突然変異は10〜15％、3460突然変異は8〜25％を占めています。

ジェンサイト・バイオロジクス社（ClinicalTrials.gov # NCT02064569）とマイアミ大学（ClinicalTrials.gov # NCT02161380）では、LHONにおけるミトコンドリア遺伝子治療の安全性と有効性を調べるためのヒト臨床試験が進行中です。これらの試験では、G11778A変異を伴うLHONに罹患した参加者の片方の目に、ND4の機能バージョン（このLHONの変異体で変異した遺伝子）を発現するウイルスを注入します。比較のために、もう片方の目には偽注射を行います。ウイルスベクターの導入により、変異遺伝子の機能を回復できる可能性があると仮定されています。予備的な結果では、少数の被験者で注射の忍容性が実証されています。^[52]

ステルスバイオセラピューティクス社は、ミトコンドリア保護剤であるエラミプレチド（MTP-131）をLHONの治療薬として使用することを研究しています。エラミプレチドは、ミトコンドリア内膜の重要な成分であるカルジオリピン^{[53] [54]}を安定化させるのに役立ち、動物モデルでは有害な活性酸素種を減少させることが示されています。^[55]

• 黒内障
• 優位視神経萎縮
• 緑内障
• 虚血性視神経症
• 視神経萎縮
• 中毒性および栄養性視神経症

• NLM Genetics Home Referenceのレーバー遺伝性視神経症
• Kerrison JB、Newman NJ (1997) 。「Leber 遺伝性視神経症の臨床​​スペクトル」（IFOND 再版）。Clin . Neurosci . 4 (5): 295–301。PMID  9292259。
• Carelli V、Ross-Cisneros FN、Sadun AA (2004 年 1 月)。「視神経症の原因としてのミトコンドリア機能不全」。Prog Retin Eye Res . 23 (1): 53–89. doi :10.1016/j.preteyeres.2003.10.003. PMID  14766317. S2CID  15862778.

• NCBI遺伝子検査レジストリ