FGF19

線維芽細胞増殖因子19は、ヒトではFGF19遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[ 5 ]} これはホルモンとして機能し、胆汁酸合成を調節し、グルコースおよび脂質代謝に影響を与える。合成の低下および血中濃度の低下は、慢性胆汁酸下痢および特定の代謝障害の一因となる可能性がある。^{[ 6 ] [ 7 ]}

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、線維芽細胞増殖因子（FGF）ファミリーの一員です。FGFファミリーのメンバーは、幅広い有糸分裂促進活性と細胞生存活性を持ち、胚発生、細胞増殖、形態形成、組織修復、腫瘍増殖および浸潤を含むさまざまな生物学的プロセスに関与しています。この増殖因子は、 FGFR4に対する高親和性ヘパリン依存性リガンドです。^{[ 8 ]}この遺伝子の発現は、胎児の脳組織でのみ検出され、成体の脳組織では検出されませんでした。^{[ 9 ]}ニワトリ相同体とWnt-8cの相乗的相互作用は、内耳の発達の開始に必要であることが示されています。^{[ 5 ] [ 10 ] [ 11 ]}

マウスにおける相同タンパク質はFGF15であり、アミノ酸配列の同一性は約50%で、同様の機能を持つ。これらはまとめてFGF15/19と呼ばれることが多い。^{[ 6 ] [ 7 ]}

FGF19は、胆汁酸吸収に応じて回腸で産生されるホルモンとして重要な役割を果たしています。^{[ 7 ]}胆汁酸はファルネソイドX受容体（FXR）に結合し、FGF19の転写を刺激します。FGF19遺伝子には、いくつかのFXR/胆汁酸応答エレメントが同定されています。^{[ 12 ]}ヒトFGF19転写産物は、回腸粘膜外植片において、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、オベチコール酸などの生理的濃度の胆汁酸によって約300倍刺激されることが示されています。^{[ 13 ]}

FGF19は、肝臓のFGFR4 / Klotho -β受容体複合体を介してCYP7A1を阻害することにより、新しい胆汁酸合成を調節します。^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

FGF19は代謝効果も持ち、実験用マウスモデルで使用した場合、グルコースおよび脂質代謝に影響を与える。^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

サルにおいて特異的抗FGF19抗体によってFGF19が阻害されると、重度の下痢が生じた。肝毒性の兆候も認められた。胆汁酸合成、血清および糞便中の総胆汁酸、特異的胆汁酸トランスポーターの増加が認められた。^{[ 21 ]}

FGF19はヒトの癌で頻繁に増幅される。^{[ 22 ]} FGF19ゲノム座位の増幅は、肝癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、食道癌などで見つかっている。^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] FGF19を標的とすることで、}結腸癌細胞と肝細胞癌の腫瘍増殖が抑制される。^{[ 28 ] [ 29 ]} FGF19の増加は、肝細胞癌の腫瘍進行と予後不良と相関する。^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

胆汁酸吸収不良による慢性下痢の患者では、空腹時のFGF19値が低下することが示されている。^{[ 33 ]} 回腸の外科的切除（クローン病でよく見られるように）は、胆汁酸の吸収を減少させ、FGF19産生の刺激を取り除くことになる。

原発性胆汁酸性下痢では、胆汁酸の吸収は通常正常ですが、FGF19 産生の欠陥により、7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オンのレベル上昇によって示されるように、過剰な胆汁酸合成と、 SeHCAT保持の低下によって示される過剰な胆汁酸の糞便排泄が生じる可能性があります。^{[ 33 ] [ 34 ]}これは、慢性下痢患者を対象とした前向き研究で確認されており、原発性胆汁酸性下痢の診断と胆汁酸吸着剤への反応における FGF19 の予測値が実証されています。^{[ 35 ]}

FGF19は胆汁うっ滞患者の肝臓にも見られます。^{[ 36 ]}胆嚢で合成され、胆汁中に分泌されます。^{[ 37 ]} FGF19は肝細胞癌の約半数で発現しており、腫瘍の大きさ、早期再発、予後不良と関連していました。^{[ 38 ]}

メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患、インスリン抵抗性の患者では、FGF19 のレベルが低下しています。^{[ 39 ] [ 40 ]} ルーワイ胃バイパス術やその他の肥満手術を受けた肥満患者では、FGF19 は正常値まで上昇します。^{[ 41 ] [ 42 ]}