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オルソヘルペスウイルス科（Orthoherpesviridae）は、以前はヘルペスウイルス科（Herpesviridae）と呼ばれ、より広く知られている、動物（ヒトを含む）に感染症や特定の疾患を引き起こすDNAウイルスの大きな科です。 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]この科のメンバーは、一般的にヘルペスウイルスとして知られています。科名は、ギリシャ語のἕρπειν（ herpein 「這う」）に由来し、ヘルペスシンプレックス1、ヘルペスシンプレックス2 、ヘルペスゾスター（帯状疱疹）の悪化時に見られる、通常は水疱を伴う皮膚病変の拡大。 [ 4 ] 1971年、国際ウイルス分類委員会（ICTV）は、4つのグループに23のウイルスを含む属としてヘルペスウイルスを確立しました。 [ 5 ]それ以来、同定されたヘルペスウイルスの数は100以上に増えました。 [ 6 ]ヘルペスウイルスは潜伏感染と溶解感染の両方を引き起こす可能性があります。
主にヒトに感染することが知られているヘルペスウイルスは9種類あり、[ 7 ]そのうち少なくとも5種類はほとんどのヒト集団で非常に広く蔓延しており、一般的な疾患を引き起こします。単純ヘルペスウイルス1型と2型（HSV-1とHSV-2、別名HHV-1とHHV-2。どちらも口唇ヘルペスと性器ヘルペスを引き起こす可能性があります）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZVまたはHHV-3。水痘と帯状疱疹の原因）、エプスタイン・バーウイルス（EBVまたはHHV-4。伝染性単核球症や一部の癌など、いくつかの疾患に関与）、ヒトサイトメガロウイルス（HCMVまたはHHV-5）。成人の90%以上がこれらのうち少なくとも1つに感染しており、感染したほぼすべての人間にウイルスの潜伏型が残っています。 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]他のヒトヘルペスウイルスには、突発性発疹の原因となるヒトヘルペスウイルス6A型および6B型（HHV-6AおよびHHV-6B）とヒトヘルペスウイルス7型（HHV-7 ） 、そしてカポジ肉腫の原因となるHHV-8型（KSHVとも呼ばれる）がある。[ 7 ]ここでHHVは「ヒトヘルペスウイルス」の略である。
合計で130種類以上のヘルペスウイルスが知られており、[ 11 ]その中には哺乳類、鳥類、魚類、爬虫類、両生類、軟体動物由来のものがある。[ 7 ]動物ヘルペスウイルスの中には、豚のオーエスキー病を引き起こす仮性狂犬病ウイルスや、牛の伝染性鼻気管炎や膿疱性外陰膣炎を引き起こす牛ヘルペスウイルス1型などがある。
この科には、17属からなる以下の3つの亜科があります。[ 6 ]
以前は種として認識されていたものの廃止された他のヘルペスウイルスも多数存在するため、それらの正確な分類上の位置は不明である。これらのウイルスには、Chelonid alphaherpesvirus 6、Cercopithecine gammaherpesvirus 14、Equid gammaherpesvirus 7、Iguanid herpesvirus 2、Phocid gammaherpesvirus 2、Saguinine gammaherpesvirus 1が含まれる。[ 12 ]
ヘルペスウイルス科のすべてのメンバーは共通の構造を共有しています。それは、100～200個の遺伝子をコードする比較的大きな単一部分二本鎖線状DNAゲノムが、カプシドと呼ばれる正二十面体タンパク質ケージ（T=16対称性）に包まれており、カプシド自体は、ウイルス性タンパク質とウイルス性mRNAの両方を含むテグメントと呼ばれるタンパク質層と、エンベロープと呼ばれる脂質二重膜で覆われています。この粒子全体はビリオンとして知られています。典型的なHSVビリオンの構造コンポーネントは、糖タンパク質スパイクが埋め込まれた脂質二重膜エンベロープ、テグメント、およびヌクレオカプシドです。[ 13 ]
3つの構成要素からなる単純ヘルペスウイルス粒子は、正二十面体ヌクレオカプシドの一部である二本鎖DNAゲノムを包含しています。その周囲にはテグメントと呼ばれる被膜があります。テグメントは、それぞれ 幅7nmのフィラメントから構成されています。これは、構造化された領域を持つ非晶質の層です。 テグメントには26種類のタンパク質が含まれており、核やその他の細胞小器官へのカプシド輸送、初期遺伝子転写の活性化、mRNA分解などの役割を担っています。
最後に、ビリオンはリポタンパク質のエンベロープで覆われています。各ビリオンからは糖タンパク質でできた突起が突き出ており、これによってウイルスの直径は225 nmまで拡大します。突起のないビリオンの直径は約186 nmです。ビリオンの外膜には少なくとも2種類の非糖鎖化膜タンパク質が存在します。また、11種類の糖タンパク質も存在します。これらはgB、gC、gD、gE、gG、gH、gI、gJ、gK、gL、gMです。
正二十面体ヌクレオカプシドは、カウドウイルス目に属する尾部を持つバクテリオファージのヌクレオカプシドに類似している。このカプシドは、150個のヘキソンと11個のペントンからなる161個のカプソマーと、DNAがカプシドに出入りできるポータル複合体から構成されている。[ 14 ] [ 15 ]
すべてのヘルペスウイルスは核内複製を行う。つまり、ウイルスのDNAは感染細胞の核内でmRNAに転写される。
ウイルス粒子が細胞表面の特定の受容体分子と接触すると、感染が開始されます。ウイルスエンベロープ糖タンパク質が細胞膜受容体に結合すると、ウイルス粒子は細胞内に取り込まれて分解され、ウイルスDNAが細胞核へと移動します。核内では、ウイルスDNAの複製とウイルス遺伝子の転写が行われます。
症状のある感染期には、感染細胞は溶解性ウイルス遺伝子を転写する。一方、一部の宿主細胞では、代わりに潜伏期関連転写産物（LAT）と呼ばれる少数のウイルス遺伝子が蓄積する。このようにして、ウイルスは細胞（ひいては宿主）内に無期限に存在し続けることができる。一次感染は多くの場合、自然治癒する臨床症状を伴うが、長期潜伏期は無症状である。
クロマチンダイナミクスは、ヘルペスウイルスゲノム全体の転写能力を調節します。ウイルスが細胞に入ると、細胞免疫応答は細胞を保護することです。細胞は、ウイルスDNAをヒストンに巻き付けてクロマチンに凝縮することで、ウイルスを休眠状態、つまり潜伏状態にします。細胞がうまく対処できず、クロマチンが緩く束ねられている場合、ウイルスDNAは依然としてアクセス可能です。ウイルス粒子は遺伝子を活性化し、細胞機構を利用して複製して再活性化し、溶菌感染を開始することができます。[ 16 ]
潜伏ウイルスの再活性化は、帯状疱疹やジベルバラ色粃糠疹など、多くの疾患に関与している。活性化後、ウイルス遺伝子の転写はLATから複数の溶解性遺伝子へと移行し、複製とウイルス産生が促進される。溶解性活性化はしばしば細胞死を引き起こす。臨床的には、溶解性活性化は、微熱、頭痛、咽頭痛、倦怠感、発疹などの非特異的な症状の出現、リンパ節の腫脹や圧痛などの臨床徴候、ナチュラルキラー細胞レベルの低下などの免疫学的所見を伴うことが多い。
動物モデルでは、局所的な外傷や全身的なストレスが潜伏ヘルペスウイルス感染の再活性化を引き起こすことがわかっています。タンパク質合成の一時的な中断や低酸素症などの細胞ストレス因子も、ウイルスの再活性化を引き起こすのに十分です。[ 17 ]
哺乳類の3つの亜科、アルファヘルペスウイルス科、ベータヘルペスウイルス科、ガンマヘルペスウイルス科は、約1億8000万年前から2億2000万年前に出現した。[ 18 ]これらの亜科内の主要なサブ系統は、おそらく8000万年前から6000万年前の哺乳類の放散以前に生成された。サブ系統内の種分化は、おそらく宿主系統との共進化を主な要素として、過去8000万年の間に起こった。
現在知られている鳥類と爬虫類のヘルペスウイルスはすべてアルファヘルペスウイルスである。ヘルペスウイルスの分岐順序はまだ解明されていないが、ヘルペスウイルスとその宿主は共進化する傾向があるため、アルファヘルペスウイルスが最も初期の分岐であった可能性が示唆される。
イルトウイルス属の起源は2億年前と推定されている一方、マルディウイルス属とシンプレックス属の起源は1億5000万年前から1億年前の間と推定されている。[ 19 ]
ヘルペスウイルスは、生涯にわたる感染を引き起こす能力で知られています。その一因として、免疫回避が挙げられます。ヘルペスウイルスは、免疫系を回避するために様々な方法を持っています。その一つは、ヒトインターロイキン10 （hIL-10）を模倣したタンパク質をコードすることであり、もう一つは、感染細胞における主要組織適合性複合体II（MHC II）の発現を抑制することです。
サイトメガロウイルス（CMV）に関する研究によると、ウイルス性ヒトIL-10ホモログであるcmvIL-10は、炎症性サイトカインの合成を阻害する上で重要であることが示されています。cmvIL-10タンパク質はhIL-10と27%の相同性があり、hIL-10のサイトカイン合成阻害機能部位を構成する9つのアミノ酸のうち、保存されている残基は1つだけです。しかし、hIL-10とcmvIL-10の機能には多くの類似点があります。どちらも、炎症性サイトカインであるIFN-γ、IL-1α、GM-CSF、IL-6、TNF-αの発現を抑制することが示されています。また、MHC IおよびMHC IIの発現を抑制し、 HLA-G （非古典的MHC I）の発現を促進する役割も担っていることが示されています。これらの2つの作用により、それぞれ細胞性免疫応答とナチュラルキラー細胞応答が抑制され、免疫回避が可能になります。 hIL-10とcmvIL-10の類似性は、hIL-10とcmvIL-10がどちらも同じ細胞表面受容体であるhIL-10受容体を使用しているという事実によって説明できるかもしれない。hIL-10とcmvIL-10の機能の1つの違いは、hIL-10がヒト末梢血単核細胞（PBMC）の増殖を増減させるのに対し、cmvIL-10はPBMCの増殖を減少させるだけである。これは、cmvIL-10がこれらの細胞に対してhIL-10が持つ刺激効果を欠いている可能性があることを示している。[ 20 ]
cmvIL-10はStat3タンパク質のリン酸化を介して機能することが明らかになった。当初、このリン酸化はJAK-STAT経路の結果であると考えられていた。しかし、JAKが実際にStat3をリン酸化するという証拠があるにもかかわらず、JAKの阻害はサイトカイン合成阻害に有意な影響を与えない。別のタンパク質であるPI3KもStat3をリン酸化することがわかった。PI3K阻害はJAK阻害とは異なり、サイトカイン合成に有意な影響を与えた。Stat3のリン酸化におけるPI3KとJAKの違いは、PI3KがStat3のS727残基をリン酸化するのに対し、JAKはStat3のY705残基をリン酸化する点である。このリン酸化位置の違いが、Stat3活性化による炎症性サイトカイン合成阻害の鍵となる要因であると考えられる。実際、細胞にPI3K阻害剤を添加すると、サイトカイン合成レベルが有意に回復する。サイトカインレベルが完全に回復しないという事実は、cmvIL-10によって活性化される別の経路がサイトカインシステムの合成を阻害していることを示している。提案されているメカニズムは、cmvIL-10がPI3Kを活性化し、それがPKB （Akt）を活性化するというものである。PKBはmTORを活性化し、それがStat3のS727残基のリン酸化を標的とする可能性がある。[ 21 ]
ヘルペスウイルスが免疫系を回避する多くの方法の1つは、MHC IとMHC IIのダウンレギュレーションです。これは、ほとんどすべてのヒトヘルペスウイルスで観察されます。MHC IとMHC IIのダウンレギュレーションは、さまざまなメカニズムによって起こり、そのほとんどはMHCが細胞表面から消失する原因となります。前述のように、1つの方法は、IL-10などのウイルス性ケモカインホモログによるものです。MHCをダウンレギュレーションするもう1つのメカニズムは、新たに形成されたMHCを小胞体（ER）に留めるウイルス性タンパク質をコードすることです。MHCは細胞表面に到達できないため、T細胞応答を活性化できません。MHCは、プロテアソームまたはリソソームで分解される標的にもなります。ERタンパク質TAPもMHCのダウンレギュレーションに関与しています。ウイルス性タンパク質はTAPを阻害し、MHCがウイルス抗原ペプチドを取り込むのを妨げます。これにより、MHCの適切な折り畳みが妨げられ、MHCは細胞表面に到達しません。[ 22 ]
以下に、ヒトに病気を引き起こすことが知られているこの科の9つの異なるウイルスを示します。[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]
ヒトに常在するヘルペスウイルスに加え、主に動物に関連するウイルスの中にはヒトに感染するものもある。これらは人獣共通感染症である。
動物ウイルス学において、最もよく知られているヘルペスウイルスはアルファヘルペスウイルス亜科に属します。豚のオーエスキー病の原因ウイルスである仮性狂犬病ウイルス（PrV）の研究は、遺伝子改変ワクチンによる動物疾病制御の先駆けとなりました。PrVは現在、溶解性ヘルペスウイルス感染中の基本的プロセスのモデルとして、またヘルペスウイルスの神経向性の分子メカニズムを解明するためのモデルとして広く研究されています。一方、牛伝染性鼻気管炎および膿疱性外陰膣炎の原因ウイルスである牛ヘルペスウイルス1は、潜伏の分子メカニズムを解明するために分析されています。鳥類伝染性喉頭気管炎ウイルスは、これら2つのウイルスとは系統発生的に遠く離れており、アルファヘルペスウイルス亜科内の類似性と多様性を強調する役割を果たしています。[ 2 ] [ 3 ]
ヘルペスウイルスに関連する様々な副作用や併発症状について、現在研究が進められています。これらには以下が含まれます。