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非構造タンパク質5B(NS5B)は、C型肝炎ウイルス(HCV)に見られるウイルスタンパク質です。 [1]これはRNA依存性RNAポリメラーゼであり、 RNA複製中にリボヌクレオシド三リン酸(rNTP)の重合を触媒するためにテンプレートとしてウイルスのプラスRNA鎖を使用してHCVのウイルスRNAを複製するという重要な機能を持っています。[2] [3] [4]複数の結晶形態のNS5Bポリメラーゼのいくつかの結晶構造は、同じコンセンサス配列BK(HCV-BK、遺伝子型1)に基づいて決定されています。[5]この構造は、指、手のひら、親指を備えた右手の形状で表すことができます。丸で囲まれたNS5Bに固有の活性部位は、タンパク質の手のひらの構造内に含まれています。 NS5Bタンパク質遺伝子型1b株J4(HC-J4)の構造に関する最近の研究では、ヌクレオチド結合の制御とde novo RNA合成の開始が起こる可能性のある活性部位の存在が示唆されています。de novoは、RNA複製の開始に必要なプライマーを追加します。[6]
NS5Bを標的とした薬剤
NS5Bを標的とした薬剤は、ウイルスRNAのさらなる複製を防ぎ、HCVを治療または治癒する手段として、市場に出回っているか、さまざまな研究段階にあります。これらの薬剤は、 NS5A阻害剤と組み合わせて使用されることがよくあります。[7]
- ベクラブビル、現在臨床試験中。
- ダサブビル(Viekira Pak)、非ヌクレオシド/ヌクレオチド類似体、 2014 年 12 月にFDAにより承認(オムビタスビル、パリタプレビル、リトナビルとの併用のみ)。
- デレオブビル、開発中止。
- フィリブビル、開発中止。
- ラダルブビル、現在臨床試験中。
- セトロブビル、開発中止。
- ソホスブビル(ソバルディ、ハーボニー(レジパスビルとの併用)):ヌクレオチド類似体、2013 年 12 月に FDA により承認されました。
参考文献
- ^ Gehring S、Gregory SH、 Wintermeyer P、Aloman C、Wands JR (2009 年 2 月)。「NS5 タンパク質でコーティングされた微粒子を含む樹状細胞による C 型肝炎ウイルスに対する免疫応答の生成」。 臨床およびワクチン免疫学。16 (2): 163–71。doi : 10.1128 / CVI.00287-08。PMC 2643538。PMID 19091993。
- ^ Jin Z、Leveque V、Ma H、Johnson KA、Klumpp K (2012 年 3 月)。「活性 RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ伸長複合体の組み立て、精製、および定常状態前運動学的解析」。The Journal of Biological Chemistry。287 ( 13): 10674–10683。doi : 10.1074 / jbc.M111.325530。PMC 3323022。PMID 22303022。
- ^ Moradpour D、Penin F、Rice CM (2007 年 6 月)。「C 型肝炎ウイルスの複製」。Nature Reviews。微生物学。5 ( 6 ) : 453–63。doi :10.1038/nrmicro1645。PMID 17487147 。
- ^ Rigat K, Wang Y, Hudyma TW, Ding M, Zheng X, Gentles RG, et al. (2010年11月). 「C型肝炎ウイルスNS5Bポリメラーゼ構造におけるリガンド誘導性変化」.抗ウイルス研究. 88 (2): 197–206. doi :10.1016/j.antiviral.2010.08.014. PMID 20813137.
- ^ Biswal BK、Cherney MM、Wang M、Chan L、Yannopoulos CG、Bilimoria D、他 (2005 年 5 月)。「C 型肝炎ウイルスの RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ遺伝子型 2a の結晶構造から 2 つの構造が明らかになり、非ヌクレオシド阻害剤による阻害メカニズムが示唆される」。The Journal of Biological Chemistry。280 ( 18): 18202–10。doi : 10.1074/ jbc.M413410200。PMID 15746101。
- ^ O'Farrell D、Trowbridge R、 Rowlands D、Jäger J (2003 年 2 月)。「C 型肝炎ウイルス RNA ポリメラーゼ (HC-J4) の基質複合体: ヌクレオチドのインポートと de-novo 開始の構造的証拠」。Journal of Molecular Biology。326 ( 4): 1025–35。doi :10.1016/s0022-2836(02)01439-0。PMID 12589751 。
- ^ Biswal BK、Wang M、Cherney MM、Chan L、Yannopoulos CG、Bilimoria D、他 (2006 年 8 月)。「C 型肝炎ウイルス NS5B ポリメラーゼに結合する非ヌクレオシド阻害剤が、新たな阻害メカニズムを明らかにする」。Journal of Molecular Biology。361 ( 1): 33–45。doi :10.1016/j.jmb.2006.05.074。PMID 16828488 。
