C型肝炎ウイルス非構造タンパク質5A

非構造タンパク質5A（NS5A）は、亜鉛結合性でプロリンに富んだ親水性リン タンパク質であり、 C型肝炎ウイルスRNAの複製に重要な役割を果たしている。 ^{[1] [2]}膜貫通ヘリックスのない二量体であると思われる。^[3]

NS5Aは、HCVゲノムから翻訳される大きなポリタンパク質に由来し、非構造タンパク質3（NS3）ウイルスプロテアーゼによる翻訳後処理を受ける。^[4] NS5Aには固有の酵素活性はないが、その機能は他の非構造（NS）ウイルスおよび細胞タンパク質との相互作用によって媒介される。^{[2] [4]} NS5Aには、電気泳動移動度が異なるp56とp58という2つのリン酸化形態がある。^[3] p56は、宿主細胞タンパク質キナーゼによって中央とC末端付近で基本的にリン酸化されるのに対し、p58はセリンに富む領域の中心にある過剰リン酸化NS5Aの一種である。^[3]タンパク質質量分析により、この領域には、NS5Aの過剰リン酸化の原因となるセリン225、229、232、235など、いくつかのリン酸化セリン残基が特定された。^[5]リン酸化特異的抗体のアレイにより、感染細胞でのリン酸化が確認された。^{[6] [7] [8] [9]} NS5AのN末端30アミノ酸は、高度に保存された特徴を持つ両親媒性αヘリックスを形成し、それがNS5AとER膜との結合を調節するために不可欠であると予測されている。^{[3] [4]} NS5AのC末端にあるIFN感受性決定領域（ISDR）は、強力なトランス活性化活性を発揮することが報告されており、NS5Aが転写活性化因子として機能する可能性が高いことを示唆している。^[3]

NS5Aには構造的に異なる3つのドメインがあります。ドメインIは結晶構造解析により代替の二量体構造であることが実証されていますが、ドメインIIとIIIは未折り畳みのままです。 [ ^1]さらに、NS5Aの構造柔軟性は、HCV感染の複数の段階で重要な役割を果たしています。^[1] NS5Aは、HCVの複製と細胞内局在における重要な構成要素である可能性があり、十分に理解されていないHCVのライフサイクルを解明するのに役立つ可能性があります。^{[1] [4]}さらに、NS5Aは、RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）であるNS5Bのポリメラーゼ活性を調節することが示されています。 [3] 興味深いことに、NS5Aは、プラスとマイナスのHCV RNA鎖の3'UTRに結合できるため、RNA結合タンパク質 である可能性があります。 ^{[ 3]さらに、NS5Aは、} HCV感染 時の宿主細胞の機能と活動を制御する重要なメディエーターです。^{[4]そのため、NS5Aは、宿主細胞の}インターフェロン（IFN）応答 を調節する能力があるため、HCV研究でも広く研究されてきました。NS5Aは、ウイルスの複製、組み立て、排出の調節において機能的に重要な効果を発揮するため、抗ウイルス治療介入の潜在的な薬物標的と考えられてきました。^{[1] [4]} 実際、NS5Aを効率的に標的とする低分子薬は、他の薬よりもHCV感染を制御するのに非常に高い効力を示しました。^[1]そのため、NS5A関連の研究は、単一分子薬の設計やペグIFNフリーの直接作用型抗ウイルス薬（DAA）併用療法に重要な意味を持つでしょう。^[1]

多くの抗ウイルス薬は、例えばC型肝炎の治療など、NS5Aを標的としており、 NS5A阻害剤と呼ばれることが多く、NS5B阻害剤と組み合わせて使用​​されることが多い。

• FDA承認済み:
  • レディパスビルは、2014年10月10日にソホスブビルとの固定用量配合剤（FDC）として承認されました。
  • オムビタスビルは、2014年12月19日にパリタプレビルおよびリトナビルとのFDCで承認され、ダサブビルと併合された。
  • ダクラタスビル、2015 年 7 月 24 日に承認
  • エルバスビルは、2016年1月28日にグラゾプレビルとのFDCで承認されました。
  • ベルパタスビルは、2016年6月28日にソホスブビルとのFDCで承認され、2017年7月17日にソホスブビルとボキシラプレビルとのFDCで承認されました。
  • ピブレンタスビルは、2017年8月3日にグレカプレビルとのFDCで承認されました。
• 治験薬:
  • オダラスヴィル
  • ラビダスビル
  • ルザスヴィル
  • サマタスヴィル

遺伝子によってコードされるポリペプチドの複数のコピーは、しばしば多量体と呼ばれる集合体を形成することがあります。特定の遺伝子の 2 つの異なる変異対立 遺伝子によって生成されたポリペプチドから多量体が形成される場合、混合多量体は、各変異体単独で形成される非混合多量体よりも高い機能活性を示すことがあります。混合多量体が非混合多量体と比較して機能性が増加する場合、この現象は遺伝子内補完と呼ばれます。^[要出典]

NS5Aタンパク質は多量体（この場合は二量体）であり、複製欠陥のあるNS5A対立遺伝子の遺伝子内補完がFridellらによって実証されています。^{[10]異なるNS5A変異対立遺伝子間のペアワイズ補完試験に基づいて、彼らは}RNA複製 におけるNS5Aの3つの異なる遺伝的に分離可能な機能を定義すると考えられる3つの補完グループを特定しました。

• NS5A阻害剤の発見と開発