赤血球生成促進剤

赤血球生成促進剤
薬物クラス
エリスロポエチンの構造
クラス識別子
同義語	赤血球造血刺激薬[3] 、エリスロポエチン型血液因子[2]
使用	末期腎疾患、化学療法、大手術、またはHIV/AIDSの特定の治療による貧血[1] [2]
ATCコード	型番
法的地位
ウィキデータ内

赤血球生成刺激剤（ESA）は、骨髄を刺激して赤血球を作る薬です。^[1]末期腎疾患、化学療法、大手術、またはHIV/AIDSの特定の治療による貧血の治療に使用されます。^{[1] [2]これらの状況では、ESAにより}輸血の必要性が減少します。^[2]異なる薬剤は多かれ少なかれ同等です。^[2]注射で投与されます。^[2]

一般的な副作用としては、関節痛、発疹、嘔吐、頭痛などがあります。^[4]重篤な副作用としては、心臓発作、脳卒中、癌の増殖増加、赤芽球癆などがあります。^[2]妊娠中の使用が安全かどうかは不明です。^{[5] [6]天然の}エリスロポエチンと同様の作用があります。^[1]

これらは1989年に米国で初めて医療用として承認されました。 ^[5]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^[7]市販されている薬剤には、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、バイオシミラーなどがあります。^{[1] [2]アスリートによる使用は}世界アンチ・ドーピング機関によって禁止されています。^[5]

ESAは、輸血を最小限に抑え、患者のニーズに最も適した最低レベルにヘモグロビンを維持するために使用されます。^[8]医療専門 家団体は、ヘモグロビン値が10 g/dLを超え、貧血の症状がない慢性腎臓病（CKD）患者にESAを使用することを推奨していません。 ^{[8] [9]}早産児の場合​​、 ESAは赤血球輸血の必要性を減らすのに役立つ可能性があります。^[10]

2020年コクラン麻酔レビューグループによる、非心臓手術を受ける術前貧血成人に対するエリスロポエチン（EPO）＋鉄とプラセボまたは鉄を含む対照治療を比較したレビュー^[11]では、患者が赤血球輸血を必要とする可能性が大幅に低下し、輸血を受けた患者では量が変化しなかったことが実証されました（平均差-0.09、95％CI -0.23～0.05）。術前のヘモグロビン（Hb）濃度は、「高用量」EPOを投与された患者で増加しましたが、「低用量」EPOを投与された患者では増加しませんでした。^[要出典]

CKDにおいては、ある薬剤が他の薬剤よりも優れているという証拠はない。^[12]

ESAは、以下の1つ以上が存在する場合、十分な治療効果が得られない可能性がある。^[13]

• 潜在性出血および/または鉄欠乏症
• ビタミンB12_または葉酸欠乏症
• 感染と炎症
• 不十分な透析
• 副甲状腺機能亢進症
• アルミニウムの毒性
• 患者の遵守
• 甲状腺機能低下症
• 主な疾患活動性
• 移植拒絶反応
• 悪性腫瘍
• 赤芽球癆

利用可能なESAの種類は次のとおりです。^{[引用が必要]}

• エリスロポエチン（Epo）
• エポエチン アルファ(Procrit、Epogen)
• エポエチンベータ（ネオレコルモン）
• エポエチンゼータ（シラポ、レタクリット）
• ダルベポエチンアルファ（アラネスプ）
• メトキシポリエチレングリコール-エポエチンベータ（ミルセラ）

組み換えエリスロポエチンにはさまざまな糖化パターンがあり、アルファ、ベータ、デルタ、オメガの形態を生み出します。

ダルベポエチンアルファは、開発初期の文献ではしばしば新規赤血球生成刺激タンパク質（NESP）と呼ばれ、2つの新しいNグリコシル化部位を作成する5つの置換（Asn-30、Thr-32、Val-87、Asn-88、Thr-90）によって作成された形態です。^[24] この糖タンパク質は末端半減期が長いため、投与頻度を減らすことができます。

赤血球生成刺激剤は、競馬、ボクシング、^[25]自転車競技、ボート競技、長距離走、競歩、スノーシューイング、クロスカントリースキー、バイアスロン、総合格闘技、トライアスロンなどの持久力スポーツにおける血液ドーピング剤として使用されてきた歴史がある。 全体的な酸素供給システム（血中酸素レベル、心拍出量、血管新生、肺機能）は、持久力運動を行う筋肉の能力を制限する主な要因の1つである。したがって、アスリートがESAを使用する主な理由は、筋肉への酸素供給を改善し、持久力を直接改善することである。 1990年代に組み換えエリスロポエチンが登場して以来、自己血輸血や同種血輸血の慣行は、エリスロポエチンを注射して体が自然に赤血球を生成するようにすることで部分的に置き換えられている。 ESA は体内のヘマトクリット値（血液量に対する赤血球量の割合）と総赤血球量を増加させるため、そのような行為が禁止されているスポーツでは有利となる。^[26]スポーツにおける倫理的配慮に加え、自然レベルを超えて赤血球量を増加させると、粘度が上昇して血流が減少し、血栓症や脳卒中の可能性が増加する。ESA の使用に伴う危険性のため、その使用は貧血患者のヘモグロビン値を正常レベルに戻す診療所に限定すべきである（パフォーマンス上の優位性を得るために正常レベルを超えて死亡リスクを高めるのではなく）。^[要出典]

EPOは1990年代に特定のスポーツで広く使用されていたと考えられていたが、当時は直接検査する方法がなかった。しかし2000年になって、フランス国立アンチ・ドーピング研究所（LNDD）の科学者らが開発し、世界アンチ・ドーピング機構（WADA）が承認した検査が導入され、アスリートの尿中に通常存在するほぼ同一の天然ホルモンと区別して医薬品EPOを検出できるようになった。最初のEPOドーピング事例は、スイス・ドーピング分析研究所によって発見された。^[27]

2002年、ソルトレークシティで開催された冬季オリンピックで、カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）オリンピック分析研究所の創設者で当時の所長であったドン・カトリン博士は、スポーツで初めて、エリスロポエチンの一種であるダルベポエチンアルファが検体から検出されたと報告した。 ^[28] 2012年ロンドン夏季オリンピックでは、 2008年北京夏季オリンピックの50キロ競歩で金メダリストだったアレックス・シュヴァーツァーがEPO陽性となり失格となった。^[29]

2002年以降、米国のスポーツ当局が実施するEPO検査は、尿または「直接」検査のみである。2000年から2006年まで、オリンピックでのEPO検査は、血液と尿の両方で実施さ​​れた。^{[30] [31]}しかし、経口摂取して内因性EPO産生を刺激できる化合物がいくつか特定されている。化合物のほとんどは、 EPO遺伝子を活性化する低酸素誘導性転写因子を安定化する。化合物には、オキソグルタル酸競合剤だけでなく、塩化コバルト(II)などの単純なイオンも含まれる。^[32]

キセノン/酸素混合物を吸入すると転写因子HIF-1-αの生成が活性化され、エリスロポエチンの産生が増加し、パフォーマンスが向上します。ロシアでは少なくとも2004年以来、この目的で使用されています。^[33]

組み換えEPOは1990年頃にサイクリングで使われるようになったと考えられている。^[34]理論上、EPOの使用はVO2maxを大幅_に増加させることができるため、^{[35]サイクリングのような}持久力スポーツに有用である。イタリアのアンチ・ドーピング推進者サンドロ・ドナティは、サイクリングにおけるドーピングの歴史はフェラーラ大学のイタリア人フランチェスコ・コンコーニ博士に遡ると主張している。コンコーニは1980年代にアスリートに自分の血液を輸血するというアイデアに取り組んでいた。ドナティはこの研究が「EPOへの道を開いた...なぜなら血液ドーピングはEPOの役割を理解するための試みだったからだ」と感じた。^[36]

コンコーニの元教え子で弟子のミシェル・フェラーリ博士^{[37]は、1994年に彼の}ゲヴィス・バランチームがラ・フレーシュ・ワロンヌレースで素晴らしい成績を収めた直後に、この薬物について言及した物議を醸すインタビューを受けた。フェラーリはレキップ紙の記者ジャン＝ミシェル・ルエに対し、EPOはパフォーマンスに「根本的な」影響はなく、彼のライダーがそれを使用しても彼が「スキャンダル」になることはないと語った。記者が数人のライダーがEPOで死亡した疑いがあると指摘した後、フェラーリはEPOは危険ではなく、乱用だけが危険だと述べ、「オレンジジュースを10リットル飲むのも危険だ」と語った。「オレンジジュース」の発言は広く誤って引用されている。^{[38] [39]フェラーリはその後まもなく解雇されたが、}ランス・アームストロングを含むとされるトップライダーたちと業界で働き続けた。^{[37] [40]}同年、イタリアオリンピック委員会で働いていたサンドロ・ドナーティは、コンコーニがスポーツ界におけるEPOの使用に関与していたと非難する報告書を提出した。^[36]

1997年、国際自転車競技連合（UCI）は、ヘマトクリット値が50%を超えた選手は即座に失格となるだけでなく、2週間のレース出場を禁止するという新しい規則を制定した。^{[41] [42]}元レーサーのロバート・ミラーは後にサイクリング・ニュースに、50%の制限は「そのレベルまでドーピングするための公然たる招待」であると書き、通常ヘマトクリット値は「40～42%程度」から始まり「グランツール」の途中で低下するが、EPO使用後は「数週間」50%を維持していると指摘した。^[43] 1998年までにEPOの使用は広まり、フェスティナ事件は1998年のツール・ド・フランスの評判を落とした。^{[34]あるマネージャーは、}クリストフ・バソンにEPOを使用するなら月給27万フランの昇給を提案したが、バソンは拒否した。 ^[44]

1998年のツール・ド・フランス では、スチュアート・オグレイディがステージ1勝、ツール・ド・フランスのイエロージャージを3日間保持、EPOの助けを借りてポイント分類で2位になった。^[45] 2010年、フロイド・ランディスは、プロの自転車選手としてのキャリアを通じて、EPOを含むパフォーマンス向上薬を使用していたことを認めた。^[46] 2012年、USADAは、ランス・アームストロング率いる米国郵政公社サイクリングチームによる大規模ドーピングの調査に関する報告書を発表した。この報告書には、フランキー・アンドリュー、タイラー・ハミルトン、ジョージ・ヒンカピー、フロイド・ランディス、レヴィ・ライプハイマーなど、チームの多数の選手の宣誓供述書が含まれており、アームストロングが7回連続でツールを優勝していた間、彼らとアームストロングはツール・ド・フランスのためにパフォーマンス向上薬のカクテル、特にEPOを使用していたことが概説されている。報告書は、アームストロングとポスタルのマネージャー、ヨハン・ブリュイネルが他のチームメンバーにもドーピングを強要した経緯を詳述した。また、ドーピングネットワークの根幹にまで踏み込み、サイクリストによる薬物の入手と投与を手助けした影の医師や裏で関与した人々、ドーピング検査の回避や陽性検査結果の隠蔽を手助けした高位の幹部らを標的とした。アームストロングはその後、ツールでの勝利や2000年夏季オリンピックでの成績など、1998年以降のすべての勝利を剥奪された。UCIもこの決定に同意した。ドーピング違反のいくつかは、通常のドーピング違反の時効期間である8年を超えて行われたが、USADAは、アームストロングがドーピングを「不正に隠蔽」したため、時効は適用されないと主張した。米国法の長年の判例では、被告による不正行為の場合、時効は適用されないとされている。^[47]この決定に従い、ツールの主催者はアームストロングの名前と結果をレースの歴史から削除した。^[48]

目撃者は、EPOに使用されたコードワードには「エドガー」、「ポー」、 「エドガー・アラン・ポー」 ^[49]、「ズモ」（スペイン語で「ジュース」）が含まれていたと証言した。^[50]

Dynepo は、 Shire Pharmaceuticalsが開発した EPO のブランド名です。最初の開発段階は HMR と Aventis によって行われました。Aventis は 2002 年にヨーロッパでライセンスを取得しました。同社は 2006 年にヨーロッパでこの製品を発売する予定でしたが、アメリカのバイオテクノロジー企業Amgen, Inc.が特許を保有しているため、米国での販売は不可能だった可能性があります。^{[引用が必要]}

ダイネポは培養されたヒト細胞で作られた。そのため、本物のヒト型のシアリン酸と他のオリゴ糖残基を持つことが期待された。これにより、既存のブランドよりも長時間作用する製品が作れると期待された。また、そのような製造方法では、当時アスリートのドーピングを検出するために使用されていたEPO​​の尿検査でダイネポが検出されなくなるのではないかという懸念もあった。ダイネポは、商業上の理由から、2009年2月17日にヨーロッパ市場から撤退した。^{[51] [21]} 2009年7月1日、プロ自転車チームサイレンス・ロットは、トーマス・デッカーがラボバンクで走行していた2007年12月24日に受けた検査でダイネポの陽性反応が出たと発表した。^[52]

• ウィキメディア・コモンズの赤血球生成刺激剤に関連するメディア
• 「エリスロポエチン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
• 「エポエチン アルファ」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
• 「エポエチン ベータ」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
• 「ダルベポエチン アルファ」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
• 「メトキシポリエチレングリコール-エポエチンベータ」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。