顆粒球コロニー刺激因子

顆粒球コロニー刺激因子（G-CSFまたはGCSF）は、コロニー刺激因子3（CSF3）としても知られ、骨髄を刺激して顆粒球と幹細胞を産生し、血流中に放出する糖タンパク質である。^{[ 5 ] [ 6 ]}

機能的には、サイトカインおよびホルモンであり、コロニー刺激因子の一種で、様々な組織で産生される。天然に存在するG-CSFの医薬品類似体は、フィルグラスチムおよびレノグラスチムと呼ばれる。

G-CSFは、好中球前駆細胞および成熟好中球の生存、増殖、分化、および機能も刺激する。

G-CSFは、内皮細胞、マクロファージ、およびその他多くの免疫細胞によって産生されます。天然のヒト糖タンパク質は、174アミノ酸長と177アミノ酸長の2つの形態で存在し、分子量は19,600 グラム/モルです。より豊富で活性の高い174アミノ酸長の形態は、組換えDNA （rDNA）技術による医薬品の開発に使用されています。^{[ 7 ]}

白血球

G -CSF受容体は骨髄の前駆細胞上に存在し、G-CSFの刺激に応答して増殖と成熟顆粒球への分化を開始させる。G-CSFは好中球前駆細胞および成熟好中球の生存、増殖、分化、および機能を刺激する。G-CSFは、ヤヌスキナーゼ（JAK）/シグナル伝達兼転写活性化因子（STAT）およびRas/マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）およびホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）/プロテインキナーゼB（Akt）シグナル伝達経路を用いてこれらを制御する。

造血系

G-CSFは、骨髄から血流への造血幹細胞（HSC）の動員を強力に誘導するが、動員される造血前駆細胞に直接影響を与えるわけではないことが示されている。 ^{[ 8 ]}

ニューロン

G-CSFは神経栄養因子として神経細胞にも作用します。実際、その受容体は脳と脊髄の神経細胞に発現しています。中枢神経系におけるG-CSFの作用は、神経新生を誘導し、神経可塑性を高め、アポトーシスを抑制することです。^{[ 9 ] [ 10 ]}これらの特性は現在、脳虚血などの神経疾患の治療法の開発のために研究されています。^{[ 11 ]}

G-CSF遺伝子は17番染色体のq11.2-q12領域に位置する。永田らは、GCSF遺伝子には4つのイントロンがあり、mRNAの選択的スプライシングによって同じ遺伝子から2種類の異なるポリペプチドが合成されることを発見した。^{[ 12 ]}

これら2つのポリペプチドは、3つのアミノ酸の有無によって異なっている。発現研究によると、両方とも真正のGCSF活性を有することが示されている。

G-CSF mRNAの安定性は、G-CSF因子ステムループ不安定化要素と呼ばれるRNA要素によって制御されていると考えられている。

皮膚疾患であるスウィート症候群は、この薬剤の使用による既知の副作用である。^{[ 22 ]}

1960年代に、2つの研究チームが独立してマウスコロニー刺激因子を特定しました。オーストラリアのメルボルン大学のレイ・ブラッドリーとウォルター・アンド・イライザ・ホール研究所のドナルド・メトカーフ、そしてイスラエルのワイツマン科学研究所の市川康夫、ドヴ・プルズニク、レオ・サックスです。^{[ 23 ] [ 24 ] [ 7 ]} 1980年に、アントニー・バージェスとドナルド・メトカーフは、マウスの肺の培養液に少なくとも2種類のCSFが含まれていることを発見しました^{[ 25 ]}。1つは1977年に精製したGM-CSF、もう1つは好中球コロニーの産生を刺激するG-CSFです。

1983年、ニコス・ニコラ率いるドナルド・メトカーフの研究チームは、エンドトキシン処理したマウスから得られた肺組織で調整した培地からマウスサイトカインを単離した。^{[ 26 ] [ 27 ] [ 7 ]}

1985年、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（MSK）のカール・ウェルテ、エーリッヒ・プラッツァー、ジャニス・ガブリロブ、ローランド・メルテルスマン、マルコム・ムーアは、膀胱がん細胞株5637によって産生されたヒトG-CSFを培養上清から精製した。^{[ 28 ] [ 7 ]}

1986年、MSKのカール・ウェルテのチームは、「ヒト造血多能性コロニー刺激因子」または「ヒト多能性コロニー刺激因子」（P-CSF）という名称でヒトG-CSFを製造および使用する方法を特許取得した。^{[ 29 ]}また1986年には、製薬会社と協力する2つの独立した研究グループが、大規模生産と臨床使用を可能にするG-CSF遺伝子をクローン化した。日本の中外製薬と共同研究した永田重和のチームと、ドイツと米国のカール・ウェルテの研究チームメンバーと共同研究したアムジェンのローレンス・ソウザのチームである。^{[ 12 ] [ 30 ] [ 7 ]}

大腸菌発現系で合成された組換えヒトG-CSF（rhG-CSF）はフィルグラスチムと呼ばれている。フィルグラスチムの構造は、天然の糖タンパク質の構造とはわずかに異なる。発表されている研究のほとんどはフィルグラスチムを使用している。

米国食品医薬品局（FDA）は、1991年2月20日にフィルグラスチムを初めて承認し、アムジェン社がニューポジェンというブランド名で販売しました。^{[ 31 ]}当初は、発熱性好中球減少症を伴う骨髄抑制性抗がん剤を服用している非骨髄性悪性腫瘍患者の感染リスクを軽減するために承認されました。^{[ 31 ]}

現在、ヨーロッパやオーストラリアなどの市場では、いくつかのバイオジェネリック版も入手可能です。フィルグラスチム（ニューポジェン）とPEGフィルグラスチム（ニューラスタ）、すなわちフィルグラスチムのPEG化製剤は、市販されているrhG-CSF製剤の2種類です。フィルグラスチムのPEG化製剤は半減期がはるかに長いため、毎日の注射の必要性が軽減されます。

FDAは2018年6月にニューラスタの最初のバイオシミラーを承認した。これはマイラン社が製造し、フルフィラとして販売されている。^{[ 32 ]}

rhG-CSFの別の形態であるレノグラスチムは、チャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO細胞）で合成されます。これは哺乳類細胞発現系であるため、レノグラスチムは174個のアミノ酸からなる天然のヒトG-CSFと区別できません。フィルグラスチムとレノグラスチムの違いによる臨床的または治療上の影響はまだ確認されていませんが、正式な比較研究は行われていません。

2015年、フィルグラスチムはWHO必須医薬品モデルリストに掲載されました。このリストには、医療制度における最も重要なニーズを満たすために最も効果的かつ安全であると考えられる医薬品が含まれています。^{[ 33 ] [ 34 ]}

• PEG化

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における顆粒球コロニー刺激因子
• UniProt : P09919 (顆粒球コロニー刺激因子)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要( PDBe-KB ) 。