ヒト白血球抗原

ヒト白血球抗原
MHCクラスIの模式図
識別子
シンボル	HLA
インタープロ	IPR037055
メンブラノーム	63

ヒト白血球抗原（HLA ）システムは、ヒトの第6染色体上にある、免疫システムの調節を担う細胞表面タンパク質をコードする遺伝子の複合体です。^{[1] HLAシステムは、多くの動物に見られる}主要組織適合遺伝子複合体（MHC）のヒト版としても知られています。 ^[2]

HLA遺伝子の変異は、1型糖尿病やセリアック病などの自己免疫疾患に関連している可能性があります。HLA遺伝子複合体は、染色体6のpアーム21.3の3 Mbpの範囲にあります。HLA遺伝子は高度に多型性であり、多くの異なる対立遺伝子を持ち、適応免疫システムを微調整することができます。特定の遺伝子によってコードされるタンパク質は、臓器移植の要因として歴史的に発見された結果、抗原としても知られています。^[3]

MHCクラスIに対応するHLA （A、B、C）はすべてHLAクラス1グループであり、細胞内からペプチドを提示します。たとえば、細胞がウイルスに感染した場合、HLAシステムはウイルスの断片を細胞の表面に運び、細胞を免疫系で破壊できるようにします。これらのペプチドは、プロテアソームで分解された消化タンパク質から生成されます。一般に、これらの特定のペプチドは約8〜10アミノ酸の長さの小さなポリマーです。^{[4] MHCクラスIによって提示された外来抗原は、細胞を}破壊するキラーT細胞（ CD8陽性または細胞傷害性T細胞とも呼ばれる）と呼ばれるTリンパ球を引き付けます。いくつかの新しい研究では、10アミノ酸より長い11〜14アミノ酸の抗原がMHC Iに提示され、細胞傷害性T細胞応答を誘発することができると提案されています。^[5] MHCクラスIタンパク質はβ2ミクログロブリンと関連しており、HLAタンパク質とは異なり、 15番染色体上の遺伝子によってコードされています。

MHCクラスIIに対応するHLA （DP、DM、DO、DQ、DR）は、細胞外からTリンパ球に抗原を提示します。これらの特定の抗原はTヘルパー細胞（ CD4陽性T細胞とも呼ばれる）の増殖を刺激し、次に抗体産生B細胞を刺激してその特定の抗原に対する抗体を産生します。自己抗原は制御性T細胞によって抑制されます。特定のHLAタイプによってどの抗原（の断片）が免疫系に提示されるかを予測することは困難ですが、関連する技術は向上しています。^[6]

MHC クラス IIIに対応する HLA は補体系の構成要素をコードします。

HLAには他の役割もあります。病気の防御に重要です。臓器移植の拒絶反応の主な原因です。がんから保護することもありますし、（感染症によってダウンレギュレーションされた場合は）保護できないこともあります。^[7] HLAは、他の人の匂いの知覚にも関係している可能性があり、配偶者の選択にも関与している可能性があります。少なくとも1つの研究では、孤立したコミュニティの配偶者間のHLA類似性が予想よりも低いことがわかりました。^[8]

6 つの主要な抗原提示タンパク質をコードする遺伝子以外にも、免疫機能に関与する遺伝子など、多くの遺伝子が HLA 複合体上に存在します。ヒト集団における HLA の多様性は病気に対する防御の一側面であり、その結果、すべての遺伝子座で同一の HLA 分子を持つ 2 人の血縁関係のない個人が存在する可能性は極めて低くなります。HLA 遺伝子は、歴史的に HLA 類似の個人間で臓器移植を成功させる能力の結果として特定されてきました。^[9]

HLA によってコード化されたタンパク質は、体細胞の外側部分にあり、（事実上）その人に固有のものです。免疫システムはHLA を使用して自己細胞と非自己細胞を区別します。その人の HLA タイプを示す細胞は、その人のものであり、したがって侵入者ではありません。

外来病原体が体内に侵入すると、抗原提示細胞（APC）と呼ばれる特定の細胞が貪食と呼ばれるプロセスを通じて病原体を貪食します。病原体のタンパク質は小さな断片（ペプチド）に消化され、HLA抗原（具体的にはMHCクラスII）に積み込まれます。その後、抗原提示細胞によってCD4 +ヘルパーT細胞に提示され、^[10]さまざまな効果と細胞間相互作用を生み出して病原体を排除します。

同様のプロセスを経て、ほとんどの細胞内で生成されたタンパク質（天然のものも外来のものも、例えばウイルスのタンパク質など）は細胞表面のHLA（具体的にはMHCクラスI ）上に表示されます。感染した細胞はCD8+ T細胞によって認識され破壊されます。^[10]

横の画像は、HLA-DR1 分子の結合溝部分に結合した有毒な細菌タンパク質 (SEI ペプチド) の一部を示しています。下の方にある別の図では、横から見たときに、同様の溝に結合したペプチドを持つ DQ 全体を見ることができます。病気に関連するペプチドは、手が手袋に収まるのと同じように、これらの「スロット」に収まります。

結合すると、ペプチドは T 細胞に提示されます。T 細胞は外来抗原を認識するために MHC 分子を介した提示を必要とします。これはMHC 拘束性と呼ばれる要件です。T 細胞には B 細胞受容体に類似した受容体があり、各 T 細胞は少数の MHC クラス II ペプチドの組み合わせのみを認識します。T 細胞が MHC クラス II 分子内のペプチドを認識すると、B 細胞受容体内の同じ分子を認識する B 細胞を刺激できます。したがって、T 細胞は B 細胞が同じ外来抗原に対する抗体を作るのを助けます。各 HLA は多くのペプチドに結合することができ、各人は 3 つの HLA タイプを持ち、4 つの DP アイソフォーム、4 つの DQ アイソフォーム、4 つの DR アイソフォーム (DRB1 が 2 つ、および DRB3、DRB4、または DRB5 が 2 つ) を持つことができ、合計 12 のアイソフォームがあります。このようなヘテロ接合体では、疾患関連タンパク質が検出を逃れることは困難です。

他の HLA 型を示す細胞は「非自己」であり、体の免疫システムによって侵入者とみなされ、その結果、それらの細胞を含む組織が拒絶される。移植組織の場合、これは移植拒絶につながる可能性があるため、特に重要である。移植における HLA の重要性のため、HLA 遺伝子座は血清学と PCR によって最も頻繁に型分けされる遺伝子座の一部である。高解像度の HLA 型分け (HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1、HLA-DQB1、および HLA-DPB1) は、ドナーが血縁関係にある場合でも、移植において完全一致を識別するために重要である可能性があることが示されている。^[11]

HLA型は遺伝性であり、その一部は自己免疫疾患やその他の疾患と関連している。特定のHLA抗原を持つ人は、I型糖尿病、強直性脊椎炎、関節リウマチ、^[15] セリアック病、SLE（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、封入体筋炎、シェーグレン症候群、ナルコレプシーなどの特定の自己免疫疾患を発症する可能性がより高い。^[16]

HLA タイピングにより、セリアック病および 1 型糖尿病の診断がいくらか改善され、迅速化されましたが、DQ2 タイピングが有用であるためには、高解像度の B1* タイピング (*02:02 から *02:01 を解決)、DQA1* タイピング、または DR血清型判定が必要です。現在の血清型判定では、1 ステップで DQ8 を解決できます。自己免疫における HLA タイピングは、診断ツールとしてますます使用されています。セリアック病では、アレルギーや二次的自己免疫疾患などの不可逆的な症状が現れる前に、リスクのある第一度近親者とリスクのない第一度近親者を区別する唯一の効果的な手段です。

HLA 媒介疾患の中には、がんの促進に直接関与しているものもあります。グルテン過敏性腸症は、腸症関連 T 細胞リンパ腫の有病率増加と関連しており、DR3-DQ2 ホモ接合体は最もリスクの高いグループに属し、グルテン過敏性腸症関連 T 細胞リンパ腫症例の 80% 近くを占めています。しかし、多くの場合、HLA 分子は保護的な役割を果たし、正常状態ではレベルが低いために許容されない抗原の増加を認識します。異常な細胞は、診断前に多くのがんを媒介すると考えられている アポトーシスの標的となる可能性があります。

特定の遺伝的特徴に関しては、ランダムでない配偶者選択の証拠がある。 ^{[17] [18]これにより、}遺伝的マッチメイキングと呼ばれる分野が生まれた。

MHCクラスIタンパク質は体内のほとんどの核細胞上で機能的な受容体を形成します。^[1]

HLA には 3 つの主要な MHC クラス I 遺伝子と 3 つのマイナーな MHC クラス I 遺伝子があります。

主要MHCクラスI

• HLA-A
• HLA-B
• HLA-C

マイナー遺伝子はHLA-E、HLA-F、HLA-G_です。β 2 -ミクログロブリンはメジャー遺伝子とマイナー遺伝子のサブユニットと結合してヘテロ二量体を形成します。

HLA によってコード化される MHC クラス II タンパク質には、主要な 3 つとマイナーな 2 つがあります。クラス II の遺伝子は結合してヘテロ二量体 (αβ) タンパク質受容体を形成し、通常は抗原提示細胞の表面に発現します。

主要なMHCクラスIIタンパク質は抗原提示細胞、B細胞、T細胞にのみ存在します。^[1]

• HLA-DP
  • HLA-DPA1遺伝子座にコードされるα鎖
  • HLA-DPB1遺伝子座にコードされるβ鎖
• HLA-DQ
  • HLA-DQA1遺伝子座にコードされるα鎖
  • HLA-DQB1遺伝子座にコードされるβ鎖
• HLA-DR
  • HLA-DRA遺伝子座によってコードされるα鎖
  • 4つのβ鎖（1人あたり3つまで可能）、HLA-DRB1、DRB3、DRB4、DRB5遺伝子座によってコードされる

他の MHC クラス II タンパク質である DM と DO は、抗原の内部処理に使用され、病原体から生成された抗原ペプチドを抗原提示細胞の HLA 分子にロードします。

現代の HLA 対立遺伝子は、通常、さまざまな詳細レベルで表記されます。ほとんどの指定は、HLA- と遺伝子座名で始まり、その後に * と、対立遺伝子を指定するいくつかの (偶数の) 数字が続きます。最初の 2 桁は、スーパータイプとも呼ばれる対立遺伝子のグループを指定します。古いタイピング手法では、対立遺伝子を完全に区別できないことが多く、このレベルで停止しました。3 桁目から 4 桁目は、非同義対立遺伝子を指定します。5 桁目から 6 桁目は、遺伝子のコーディング フレーム内の同義変異を示します。7 桁目と 8 桁目は、コーディング領域外の変異を区別します。L、N、Q、S などの文字が対立遺伝子の指定に続き、発現レベルやそれについて知られているその他の非ゲノム データを指定する場合があります。したがって、完全に記述された対立遺伝子は、HLA プレフィックスと遺伝子座の表記を除いて、最大 9 桁の長さになる場合があります。^[19]

MHC遺伝子座は、哺乳類の中で最も遺伝的に多様なコーディング遺伝子座の一つであり、ヒトのHLA遺伝子座も例外ではない。人類はその歴史の中で、多くの遺伝子座を固定する可能性のある狭窄を何度か経験したにもかかわらず、HLA遺伝子座はそのような狭窄を大きな変異を伴いながら生き延びてきたようである。^[20]上記の9つの遺伝子座のうち、ほとんどは各遺伝子座に対して12以上の対立遺伝子グループを保持しており、大多数のヒト遺伝子座よりもはるかに多くの変異が保持されている。これは、これらの遺伝子座のヘテロ接合性またはバランスのとれた選択係数と一致している。さらに、一部のHLA遺伝子座は、ヒトゲノムの中で最も急速に進化しているコーディング領域の一つである。多様化の1つのメカニズムは、各HLA遺伝子クラス内で可変の対立遺伝子と遺伝子座の間で激しい遺伝子変換を経験したと思われる南米のアマゾン部族の研究で確認されている。^[21]頻度は低いが、HLA遺伝子を介した長距離の生産的組み換えによってキメラ遺伝子が生成されることも報告されている。

6 つの遺伝子座には、ヒト集団で検出されている 100 を超える対立遺伝子があります。これらのうち、最も変化が大きいのは HLA B と HLA DRB1 です。2012 年現在、特定されている対立遺伝子の数は、以下の表に記載されています。この表を解釈するには、対立遺伝子が遺伝子座のヌクレオチド (DNA) 配列の変異体であり、各対立遺伝子が少なくとも 1 つの位置 (一塩基多型、SNP) で他のすべての対立遺伝子と異なることを考慮する必要があります。これらの変化のほとんどは、アミノ酸配列の変化をもたらし、タンパク質にわずかな機能的差異から大きな機能的差異をもたらします。

この多様性を制限する問題があります。DQA1*05:01 や DQA1*05:05 などの特定の対立遺伝子は、処理された生成物が同一のタンパク質をコードします。DQB1*0201 や DQB1*0202 などの他の対立遺伝子は、機能的に類似したタンパク質を生成します。クラス II (DR、DP、および DQ) の場合、受容体のペプチド結合溝内のアミノ酸変異体は、異なる結合能力を持つ分子を生成する傾向があります。

しかし、南米のHLA-A、-B、-CおよびHLA-DPA1、-DPB1、-DQA1、-DQB1、-DRB1の最も一般的な対立遺伝子（> 5%）の遺伝子頻度は、遺伝的多様性研究および症例と対照で行われたタイピングと配列決定から報告されています。^[22]さらに、ヨーロッパの集団のHLA-IおよびHLA-II遺伝子の対立遺伝子頻度に関する情報がまとめられています。^{[23] [24]}どちらの場合も、対立遺伝子頻度の分布は、集団の歴史に関連した地域的な変動を明らかにしています。

IMGT-HLA データベースによるクラス I 遺伝子座の変異アレルの数（最終更新日 2018 年 10 月）:

クラス II 遺伝子座 (DM、DO、DP、DQ、および DR) における変異アレルの数:

HLA 遺伝子の多様性は大きいため、疾患における HLA 遺伝子変異の役割を調査する上で大きな課題があります。疾患関連研究では、通常、各 HLA アレルを 1 つの完全な単位として扱いますが、これでは分子の疾患に関連する部分が明らかになりません。Karp DR らは、HLA タンパク質を生物学的に関連するより小さなシーケンス フィーチャ (SF) とそのバリアント タイプ (VT) に分類する、HLA 遺伝子解析のための新しいシーケンス フィーチャバリアント タイプ(SFVT) アプローチについて説明しています。 ^[27]シーケンス フィーチャは、構造情報 (例: ベータ シート 1)、機能情報 (例: ペプチド抗原結合)、および多型に基づいて定義されるアミノ酸部位の組み合わせです。これらのシーケンス フィーチャは、線形シーケンス内で重複して連続または不連続になる場合があります。各シーケンス フィーチャのバリアント タイプは、記述されている HLA 遺伝子座のすべての既知の多型に基づいて定義されます。HLA の SFVT 分類は、複数の HLA アレルによって共有されるエピトープの効果と役割を特定できるように、遺伝的関連解析に適用されます。全ての古典的なHLAタンパク質について、配列の特徴とその変異型が記述されており、HLA SFVTの国際リポジトリはIMGT/HLAデータベースで維持される。^[28] HLAアレルをその構成要素であるSFVTに変換するツールは、免疫学データベースおよび分析ポータル（ImmPort）のウェブサイトで見つけることができる。^[29]

同定されている個々のHLAアレルの数は膨大であるが、これらのアレルの約40％は、単一の個人でのみ同定されており、ユニークであると思われる。^{[30] [31]}アレルの約3分の1は、血縁関係のない個人で3回以上報告されている。^{[31] [32]}個々のHLAアレルの検出率にこのようなばらつきがあるため、発現した各HLA遺伝子座のアレルをその有病率に基づいて分類する試みがなされてきた。その結果、一般的な、十分に文書化された（CWD）HLAアレルのカタログ^{[32] [33]}と、まれで非常にまれなHLAアレルのカタログが作成された。^{[30] [31]}

一般的なHLAアレルは、少なくとも1500人の参照集団で少なくとも0.001の頻度で観察されたものと定義されます。^{[32] [33]}十分に文書化されたHLAアレルは、もともと血縁関係のない個人で少なくとも3回報告されたものと定義されていましたが、^[32]現在では、シーケンスベースタイピング（SBT）法の適用により血縁関係のない個人で少なくとも5回検出されたか、SBT法と血縁関係のない個人の特定のハプロタイプで少なくとも3回検出されたものと定義されています。^[33]まれなアレルは1〜4回報告されたものと定義され、非常にまれなアレルは1回しか報告されていないものと定義されています。^{[30] [31]}

現在のCWDと稀または非常に稀な指定は、異なるデータセットとIMGT/HLAデータベースの異なるバージョンを使用して開発されましたが、^{[31] [33]}各カテゴリの各HLA遺伝子座における対立遺伝子のおおよその割合を以下に示します。

HLA には、2 つの並行した命名法が適用される。最初の、そして最も古いシステムは、血清学的 (抗体に基づく) 認識に基づく。このシステムでは、抗原には最終的に文字と数字が割り当てられる (例: HLA-B27、または短縮形 B27)。対立遺伝子のより精密な定義を可能にする並行システムが開発された。このシステムでは、「HLA」は文字 * と 4 桁以上の数字 (例: HLA-B*08:01、A*68:01、A*24:02:01N N=Null) と組み合わせて使用​​され、特定の HLA遺伝子座の特定の対立遺伝子を指定する。HLA 遺伝子座は、MHC クラス IとMHC クラス II (まれに D 遺伝子座)にさらに分類できる。2 年ごとに、研究者が対立遺伝子に対する血清型を解釈するのに役立つ命名法が発表される。^[25]

タイピング試薬を作成するために、動物または人間の血液を採取し、血球を血清から分離し、血清を最適な感度まで希釈して、他の個体または動物の細胞をタイピングするために使用しました。このように、血清型判定は、HLA受容体および受容体アイソフォームを大まかに識別する方法になりました。長年にわたり、感度を高める技術が向上し、新しい血清型判定抗体が登場し続けるにつれて、血清型判定抗体はより洗練されてきました。血清型分析の目標の1つは、分析のギャップを埋めることです。適切にタイピングされた対立遺伝子を考慮するために、「平方根」、「最大尤度」法、または家族ハプロタイプの分析に基づいて予測することが可能です。血清型判定技術を使用したこれらの研究では、特に非ヨーロッパ人または北東アジア人の集団で、多くのヌルまたはブランクの血清型が頻繁に明らかになりました。これは最近まで Cw 遺伝子座にとって特に問題であり、1991 年の人類集団調査では Cw 血清型のほぼ半数が分類されませんでした。

血清型にはいくつかの種類があります。広域抗原血清型は、細胞の同一性の大まかな尺度です。たとえば、HLA A9 血清型は、A23 および A24 を持つ個人の細胞を認識します。また、わずかな違いのために A23 と A24 が認識できない細胞も認識する場合があります。A23 と A24 は分割抗原ですが、どちらかに特異的な抗体は、広域抗原に対する抗体よりも一般的によく使用されます。

代表的な細胞アッセイは混合リンパ球培養（MLC）であり、HLAクラスII型を決定するために使用される。^[34]細胞アッセイは、血清型判定よりもHLAの違いを検出するのに感度が高い。これは、同種抗血清では認識されない小さな違いがT細胞を刺激する可能性があるためである。この型分けはDw型と呼ばれる。血清型判定されたDR1は、細胞的にはDw1またはDw20のいずれかとして定義されており、他の血清型判定されたDRも同様である。表^[35]は、 DRアレルの関連する細胞特異性を示している。しかし、細胞型判定では、細胞型の個体間で反応に一貫性がなく、予測とは異なる結果になることがある。細胞型判定試薬の生成と維持における細胞アッセイの難しさとともに、細胞アッセイはDNAベースの型分け方法に置き換えられつつある。^[34]

他のタイプとの類似性を示すサブ領域に対する軽度の反応は、血清型グループの対立遺伝子の遺伝子産物に観察されることがあります。抗原の配列によって抗体の反応性が決まるため、優れた配列決定機能 (または配列に基づくタイピング) があれば、血清学的反応は不要になります。したがって、異なる血清型反応は、新しい遺伝子配列を決定するために人の HLA を配列決定する必要があることを示している可能性があります。

広範な抗原型は、多くの未確認のHLA対立遺伝子を持つ非常に多様な集団（アフリカ、アラビア、^[36]南東イラン^[37]およびパキスタン、インド^[38]）を型別する場合などに依然として有用である。アフリカ、南イラン、およびアラビアでは、以前に定住した地域の型別が困難であることがわかっている。対立遺伝子の多様性により、血清型別技術による誤認のリスクが高まるため、広範な抗原型別とそれに続く遺伝子配列決定を行う必要がある。

最終的には、ワークショップで配列に基づいて、どの新しい対立遺伝子がどの血清群に入るかを、配列または反応性によって決定します。配列が検証されると、番号が割り当てられます。たとえば、B44の新しい対立遺伝子には、血清型（つまりB44）と対立遺伝子ID（つまりB*44:65）が割り当てられます。これは、65番目に発見されたB44対立遺伝子であるためです。Marsh et al. (2005) ^{[25]は、HLA血清型と遺伝子型のコードブックであり、}組織抗原で毎月更新される半年ごとの新しい本と考えることができます。

遺伝子型判定は、遺伝子配列および血清型判定とは異なります。この戦略では、DNA の変異領域に固有の PCR プライマー (配列特異的プライマーと呼ばれる) が使用されます。適切なサイズの産物が見つかった場合、HLA 対立遺伝子が特定されたと想定されます。新しい遺伝子配列は、多くの場合、あいまいさが増す結果となります。遺伝子型判定は SSP-PCR に基づいているため、特にクラス I および DRB1 遺伝子座における新しい変異が見逃される可能性があります。

たとえば、臨床状況における SSP-PCR は、HLA 表現型の識別によく使用されます。個人の拡張表現型の例としては、次のようなものがあります。

A *01:01 / *03:01、C *07:01 / *07:02、B *07:02 / *08:01、DRB1 *03:01 / *15:01、DQA1 *05:01 / *01:02、DQB1 *02:01 / *06:02

一般的に、これは拡張血清型と同一である：A1、A3、B7、B8、DR3、DR15(2)、DQ2、DQ6(1)

日本人やヨーロッパ人などの多くの集団では、非常に多くの患者が型別化されているため、新しい対立遺伝子は比較的まれであり、したがって SSP-PCR は対立遺伝子の解決には十分すぎるほどです。SSP-PCR が対立遺伝子を認識できず、型別化に新しい対立遺伝子の配列決定が必要な世界の地域では、家族のメンバーを型別化することでハプロタイプを取得できます。SSP-PCR または血清型別化が不十分な可能性がある世界の地域には、中央アフリカ、東アフリカ、南アフリカの一部、アラビア、南イラン、パキスタン、およびインドが含まれます。

HLA ハプロタイプは、染色体による一連の HLA「遺伝子」（遺伝子座対立遺伝子）であり、1 つは母親から、もう 1 つは父親から受け継がれます。

上で例示した表現型はアイルランドで最も一般的なものの 1 つであり、2 つの一般的な遺伝子ハプロタイプの結果です。

A *01:01  ; C *07:01  ; B *08:01  ; DRB1 *03:01  ; DQA1 *05:01  ; DQB1 *02:01 (血清型A1-Cw7-B8-DR3-DQ2 による)

これは「スーパーB8」または「祖先ハプロタイプ」と呼ばれ、

A *03:01  ; C *07:02  ; B *07:02  ; DRB1 *15:01  ; DQA1 *01:02  ; DQB1 *06:02 (血清型 A3-Cw7-B7-DR15-DQ6 または旧バージョンの「A3-B7-DR2-DQ1」による)

これらのハプロタイプは、進化の過程で起こった出来事の指紋によく似ているため、人類の集団における移住を追跡するのに使用できます。スーパー B8 ハプロタイプは、アイルランド西部に多く、その地域から離れるにつれて減少し、西ヨーロッパ人が移住した地域でのみ見られます。「A3-B7-DR2-DQ1」は、東アジアからイベリア半島まで、より広範囲に分布しています。スーパー B8 ハプロタイプは、食事に関連する自己免疫疾患の多くと関連しています。拡張ハプロタイプは数十万種類ありますが、人類の集団で目に見える節点特性を示すのは、ほんのわずかです。

ヒトと動物の研究は、この多様性の説明として、これらの遺伝子座にヘテロ接合性選択メカニズムが作用していることを示唆している。 ^[39]提案されているメカニズムの1つは、雌が自分とは異なるHLAを持つ雄を検出できる性的選択である。^[40] DQとDPをコードする遺伝子座の対立遺伝子は少ないが、A1：B1の組み合わせは、それぞれ7,755のDQと5,270のDP αβヘテロダイマーを理論的に生成できる可能性がある。この数のアイソフォームに近い数はヒト集団には存在しないが、各個人は4つの可変DQおよびDPアイソフォームを運ぶことができ、これらの受容体が免疫系に提示できる抗原の潜在的な数を増やすことができる。

DP、DR、および DQ の可変位置の研究により、クラス II 分子上のペプチド抗原接触残基が、タンパク質の一次構造の変異部位として最も頻繁に見られることが明らかになりました。したがって、クラス II ペプチド受容体は、激しい対立遺伝子変異および/またはサブユニット対合の組み合わせにより、9 アミノ酸以上の長さのペプチドのほぼ無限の変異に結合することができ、交配するサブポピュレーションを新生または流行病から保護します。集団内の個体は、異なるハプロタイプを持つことが多く、その結果、小さなグループであっても多くの組み合わせが生じます。この多様性により、そのようなグループの生存が促進され、免疫システムから保護される可能性のある病原体のエピトープの進化が阻止されます。

HLA 抗体は通常、自然に発生するものではなく、いくつかの例外を除いて、輸血、妊娠 (父方から受け継いだ抗原)、または臓器や組織の移植を介した非自己 HLA を含む異物に対する免疫学的挑戦の結果として形成されます。

疾患関連HLAハプロタイプに対する抗体は重篤な自己免疫疾患の治療薬として提案されている。^[41]

ドナー特異的HLA抗体は、腎臓、心臓、肺、肝臓の移植における移植不全と関連していることがわかっています。これらのドナー特異的HLA抗体は、以前の移植に対する感作の結果として、または妊娠を通じて移植前に存在する可能性がありますが、移植後に新たに発生することもあります。HLA抗体感作のリスクとドナーとレシピエントのHLA（分子）不一致の間には明確な関連があります。^[42]

造血幹細胞移植を必要とするいくつかの疾患では、倫理的な配慮はあるものの、着床前遺伝子診断によってHLAが一致する兄弟を生み出すことができる場合がある。^[43]

• HCP5
• 皮膚疾患に関連するヒト白血球抗原アレルのリスト

• ダニエル・M・デイビス『The Compatibility Gene』、ロンドン、ペンギンブックス、2014年（ISBN 978-0-241-95675-5）。 
• Zsolt Harsanyi と Richard Hutton, Richard, Genetic Prophecy: Beyond the Double Helix、ロンドン：グラナダ、1982 年（ISBN 0-246-11760-5）。 

• 欧州バイオインフォマティクス研究所の IMGT/HLA 配列データベース
• 出典: hla.alleles.org
• アンソニー・ノーラン・トラストの HLA インフォマティクス グループ
• 英国組織適合性免疫遺伝学会
• アメリカ組織適合性免疫遺伝学会
• 臓器および幹細胞移植のための HistoCheck HLA マッチングツール
• 可変免疫関連遺伝子座における対立遺伝子頻度
• 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるヒト + 白血球 + 抗原
• dbMHC ホーム、NCBI の主要組織適合遺伝子複合体のデータベース
• AlleleFrequencies Net Database (AFND) の希少アレル プロジェクト