MHC制限

MHC拘束性抗原認識、またはMHC拘束性とは、T細胞が自己主要組織適合性複合体分子とそれに結合した外来ペプチドと相互作用することができるが、抗原が特定のMHC分子に結合している場合にのみ抗原に反応するという事実を指します。 ^[1]

外来タンパク質が細胞に入ると、ペプチドと呼ばれる小さな断片に分解されます。抗原としても知られるこれらのペプチドは、ウイルスや細胞内細菌などの病原体に由来する可能性があります。外来ペプチドは細胞の表面に運ばれ、主要組織適合性複合体(MHC) と呼ばれるタンパク質によって T 細胞に提示されます。T 細胞の発生中、T 細胞は胸腺で選択プロセスを経て、T 細胞受容体 ( TCR ) が自己抗原を提示するMHC分子を認識しないようにします。つまり、親和性が高すぎないようにします。親和性が高いということは自己反応性があることを意味しますが、親和性がないということは MHC に十分に強く結合しないことを意味します。選択プロセスの結果、特定の TCR を持つ発達した T 細胞が、特定のMHC分子にのみ反応し、他の分子には反応しない可能性があります。TCR が一部の MHC 分子のみを認識し、他の分子は認識しないという事実は、「MHC 制限」に寄与します。MHC 制限の生物学的理由は、過剰な遊走リンパ球の生成を防ぎ、エネルギーを節約し、細胞構築材料を節約することです。^[2]

T細胞は、免疫システムにおいて他の免疫細胞を活性化する上で重要なリンパ球の一種です。T細胞は、T細胞表面のT細胞受容体（TCR）を介して外来ペプチドを認識し、細菌、ウイルス、寄生虫などの病原体から来た外来ペプチドから宿主を守るために、T細胞の種類に応じて異なる役割を果たします。T細胞は、抗原が自己MHC分子に結合している場合にのみペプチド抗原によって活性化されるという制限を強制することで、MHC制限はT細胞受容体の特異性に別の次元を追加し、抗原がペプチド-MHC複合体としてのみ認識されるようにします。^[3]

T細胞におけるMHC制限は、胸腺内での発達中に発生し、具体的には正の選択です。^[4]適切な親和性でMHC分子と結合できる胸腺細胞（胸腺で発達中のT細胞）のみが生存シグナルを受信し、次の選択レベルに進むことができます。MHC制限は、T細胞が胸腺を離れるときに適切に機能するために重要です。これは、T細胞受容体がMHCに結合し、細胞内病原体、ウイルスタンパク質に感染した細胞や遺伝子欠陥を持つ細胞を検出できるようにするためです。制限がどのように発生したかを説明する2つのモデルは、生殖系列モデルと選択モデルです。

生殖細胞モデルは、MHC制限はMHCに結合できるT細胞受容体を優遇する進化的圧力の結果であると示唆している。^[5]選択モデルは、すべてのT細胞受容体がMHC制限を示すわけではないが、胸腺選択後にはMHC制限のあるT細胞受容体のみが発現することを示唆している。 ^[6]実際、両方の仮説はTCR制限の決定に反映されており、選択中には、生殖細胞にコード化されたTCRとMHCの相互作用と、T細胞の成熟を知らせるCD4またはCD8との共受容体相互作用の両方が発生する。^[7]

T細胞のTCRは、MHC分子と結合している場合にのみ、線状ペプチド抗原を認識します。言い換えれば、TCRのリガンドは特定のペプチド-MHC複合体です。^[8] MHC制限は自己寛容にとって特に重要であり、免疫系が自己抗原を標的にしないようにします。一次リンパ球が胸腺または骨髄で発達および分化しているとき、T細胞は、MHC分子によって提示された自己抗原に対して高い親和性を示すか、自己MHCに対する親和性が低すぎると、アポトーシスによって死滅します。 ^[9]

T細胞の成熟には、正の選択と負の選択という2つの異なる発達段階があります。正の選択は、MHC結合ペプチドに対して十分に高い親和性を持つT細胞が生き残り、負の選択に進むことを保証し、負の選択は、自己ペプチド-MHC複合体に強く結合するT細胞の死を誘発します。最終的に、T細胞は分化して成熟し、Tヘルパー細胞またはT細胞傷害性細胞になります。この時点で、T細胞は一次リンパ器官を離れ、血流に入ります。^[10]

TCRとペプチド-MHC複合体の相互作用は、外来抗原に対する免疫システムを維持する上で重要です。MHC制限により、TCRは病原体に感染した、非自己タンパク質を含む、または外来DNAを持つ宿主細胞を検出できます。しかし、MHC制限は慢性自己免疫疾患や過敏症の原因にもなります。^[8]

ペプチド-MHC複合体は、TCRに対して変化した自己のように見える表面を提示する。^[11] MHCの2つのαヘリックスと結合したペプチド配列からなる表面は、宿主細胞からT細胞へ投影され、TCRはT細胞から宿主細胞へ投影される。線状ペプチドエピトープを認識するT細胞受容体とは対照的に、B細胞受容体は、特定の3次元構造を持つさまざまな立体構造エピトープ（ペプチド、炭水化物、脂質、DNAを含む）を認識する。^[8]

非常に可変性の高いTCRにMHC制限を課すことは、白熱した議論を引き起こした。MHC制限の課せられた理由を説明するために2つのモデルが提案されている。生殖系列モデルは、TCRとMHCが相互作用するように共進化したため、MHC制限はTCR生殖系列配列に組み込まれているという。選択モデルは、MHC制限はTCRの生殖系列配列に組み込まれた特性ではなく、正の選択中にCD4およびCD8共受容体によって課せられたものであると示唆している。2つのモデルの相対的な重要性はまだ決定されていない。^[12]

生殖系列仮説は、MHCに結合する能力は本質的であり、TCRをコードする生殖系列DNA内にコード化されていると示唆している。これは、進化圧力によってMHCに結合できるTCRが選択され、MHCに結合できないTCRが選択されるからである。^[13] TCRとMHCが出現してから約5億年が経ち、^[14] TCRとMHCが共進化して互いを認識する機会は十分にあった。したがって、進化圧力によってTCR上のMHCと接触する領域でアミノ酸配列が保存されるのではないかと提案されている。^[12]

X線結晶構造解析による証拠は、様々なTCRとMHCペプチド複合体間の結合トポロジーが類似していることを示している。^[15]さらに、TCRと特定のMHC間の保存された相互作用は、MHC制限がTCRとMHCの共進化にある程度関連しているという仮説を支持している。^[16]

選択仮説は、MHC制限は本来の性質ではなく、ランダムなTCRが生成された後の胸腺正選択中にT細胞に課せられると主張している。^[17]このモデルによれば、T細胞は胸腺選択を受ける前に、MHC分子とは独立してさまざまなペプチドエピトープを認識することができる。胸腺選択中、CD4またはCD8共受容体もMHC分子に結合した後、MHCに親和性を持つT細胞のみが生き残るようにシグナルが送られる。これを正選択と呼ぶ。^[18]

正の選択の間、共受容体CD4とCD8はMHC結合後にシグナル伝達カスケードを開始する。^[19]これには、CD4またはCD8共受容体の細胞質末端に関連するT細胞成熟に不可欠なチロシンキナーゼであるLckのリクルートが含まれる。選択モデルは、共受容体CD4とCD8がMHC分子を認識すると、LckがTCRに向けられると主張している。^[4] TCRは、三元複合体で共受容体に結合するMHC分子に結合するとLckとよりよく相互作用するため、共受容体によって結合したMHCと相互作用できるT細胞は、Lckキナーゼを活性化して生存シグナルを受け取ることができる。^[12]

この議論を裏付けるように、CD4およびCD8共受容体を持たない遺伝子組み換えT細胞はMHC非依存性TCRを発現する。^[18]つまり、T細胞選択の正の選択中にCD4およびCD8共受容体によってMHC制限が課せられることになる。

後に、この 2 つのモデルの調和が提案され^[7]、 MHC 結合に対する共受容体と生殖細胞系の素因の両方が MHC 制限を課す上で重要な役割を果たしていることが示唆されました。胸腺での正の選択では、MHC に結合できる T 細胞のみが選択されるため、ある程度、進化圧によって MHC 分子に結合する生殖細胞系 TCR 配列が選択されます。一方、選択モデルが示唆するように、T 細胞の成熟には、T 細胞の選択中に TCR が CD4 または CD8 共受容体と同じ MHC 分子に結合することが必要であり、それによって MHC 制限が課されます。^[12]

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