致死的な不眠症

致死的な不眠症
FFI 患者の頭蓋画像。MRI では、両側の前頭頭頂皮質下領域に異常な信号が見られます。MRA では、脳動脈の遠位枝が小さくなっていることが確認されました。
専門	神経学、精神医学、睡眠医学、神経病理学
症状	進行性の不眠症、運動失調、複視、体重減少、高血圧、過度の発汗
合併症	病気の進行後期における恒久的な入眠状態
通常の発症	45～50歳[1]
種類	致死性家族性不眠症、散発性致死性不眠症[2]
原因	遺伝子変異、散発性（非常にまれ）
リスク要因	家族歴
診断方法	症状に基づいて疑われ、睡眠研究、PETスキャン、遺伝子検査（家族性疾患が疑われる場合）によって裏付けられる[3]
鑑別診断	アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、その他の伝染性海綿状脳症[4]
防止	なし
処理	支持療法[2]
薬	なし
予後	必ず致命的
頻度	世界中で70家族がこの疾患に関連する遺伝子を持っていることが知られており、37の散発的な症例が診断されています（2022年9月20日現在）
死亡者（数	<1年あたり

致死性不眠症は極めてまれな神経変性 プリオン病で、睡眠障害が特徴的な症状です。^[2]症例の大部分は家族性（致死性家族性不眠症[FFI]）で、 PRNP遺伝子の変異に起因し、残りの症例は散発的に発生します（散発性致死性不眠症[sFI]）。睡眠障害は通常、徐々に始まり、時間の経過とともに悪化します。^{[4]最終的に、患者は完全な不眠症（}興奮性不眠症）に陥り、ほとんどの場合、言語障害、協調運動障害、認知症などの他の症状を引き起こします。^{[5]数ヶ月から数年以内に死亡に至りますが、}疾患修飾療法は知られていません。^[2]

この病気には4つの段階がある：^[6]

1. 不眠症が悪化し、パニック発作、妄想、恐怖症を引き起こすのが特徴です。この段階は約 4 か月間続きます。
2. 幻覚やパニック発作が顕著になり、約 5 か月間続きます。
3. 完全に眠れなくなり、その後急激に体重が減少します。この状態は約 3 か月続きます。
4. 認知症は、6か月間にわたって反応がなくなったり話せなくなったりする病気の最終段階であり、その後に死に至ります。

臨床的には、FFI は睡眠覚醒周期の乱れ、自律神経失調症、運動障害、神経精神障害などの症状として現れます。

その他の症状としては、多量の発汗、縮瞳（瞳孔が小さくなる）、突然の閉経または勃起不全、首のこわばり、血圧および心拍数の上昇などがあります。この病気の散発性形態では、しばしば複視がみられます。長期にわたる便秘もよく見られます。病気が進行するにつれて、健康な人が眠る直前の状態である、睡眠前の無感覚状態、または入眠状態から抜け出せなくなります。この段階では、夢を見ているかのように手足を繰り返し動かすことがよくあります。^[7]

発症年齢は13歳から60歳までと幅広く、平均は50歳です。^[8]この病気は、遺伝子検査によって発症前に検出することができます。^[9]死亡は通常、発症から6～36か月以内に起こります。この病気の症状は、同じ家族内であっても人によって大きく異なります。たとえば、散発性の場合、睡眠障害は一般的に報告されておらず、初期症状は運動失調、認知障害、複視です。^[10]

致死性家族性不眠症は、 PRNPの変異に関連するまれな遺伝性プリオン病です。プリオンタンパク質PrP ^{C を}作るための指示を与える遺伝子は、 20 番染色体の短腕のp13 の位置にあります。^[11] FFI または家族性クロイツフェルト・ヤコブ病(fCJD) の患者は、どちらもプリオンタンパク質遺伝子のコドン178 に変異があります。FFI は、変異対立遺伝子の位置 129 のメチオニンコドンの存在にも常に関連していますが、fCJD はその位置のバリンコドンの存在に関連しています。この病気は、位置 178 のアミノ酸が変化し、通常のアスパラギン酸の代わりにアスパラギンが見つかる場合に発生します。これには、位置 129 のメチオニンが伴う必要があります。^[12]

FFIは常染色体優性疾患であり、第20染色体に位置するPRNPプリオンタンパク質遺伝子のコドン178のミスセンスGACからAACへの変異と、変異アレルの位置129のメチオニン多型の存在によって引き起こされます。病理学的には、FFIは主に視床変性、特に内側背側核と前腹側核の変性を特徴とします。^[13]表現型の多様性はFFIの不可解な特徴です。^[14]

MM2T サブタイプは、PRNP のコドン 178 (D178N) の点突然変異とコドン 129 のメチオニンの結合に関連する遺伝性プリオン病である致死性家族性不眠症 (FFI) との臨床的および神経病理学的に顕著な類似性があるため、散発性 FI (sFI) としても知られています。感受性トランスジェニック マウスを使用した伝播研究では、同じプリオン株が sFI と FFI の両方に関連していることが一貫して実証されています。最も一般的な神経変性疾患の規則とは対照的に、sFI は遺伝性のものよりもまれです。FFI の患者として認識されている患者は多数おり、世界中で 50 を超える家族に属していますが、現在までに記録されている CJD MM2T の症例は約 30 件、MM2T と MM2C の混合特徴 (MM2T+C) を持つ症例はわずか数件です。

プリオンの存在自体が視床で利用されるブドウ糖の減少と帯状皮質の軽度の代謝低下を引き起こす。この症状の程度は、コドン129のメチオニンホモ接合体とメチオニン/バリンヘテロ接合体を示す2つの病型の間で異なり、後者の場合が最も重篤である。^[15]睡眠と覚醒の調節における視床の関与との関係を考えると、因果関係を導き出すことができ、原因としてしばしば言及される。^{[16] [17]}

診断は症状に基づいて行われ、患者の家族にこの病気の病歴がある場合は、睡眠研究、PETスキャン、遺伝子検査によって裏付けられる。他のプリオン病と同様に、診断は死後の 脳の剖検によってのみ確定できる。

リアルタイムクエーキング誘導性転換（RT-QuIC）は、脳脊髄液（CSF）中の微量のPrP ^{Scを検出する高感度アッセイであり、FFIおよびsFIで50％の感度があると報告されています。 [Cracco et al. Handb Clin Neurol 2018][Mock et al. Sci Rep. 2021]}ただし、この低い感度は、少数の症例に基づいた調査であり、RT-QuIC技術が継続的に進化しているため、変化する可能性があります。

脳のブドウ糖代謝率を陽電子放出断層撮影（PET）で測定する検査（[18F]-FDG-PET）では、病気の初期段階でも、FFI と sFI の両側の視床に重度の代謝低下がみられます。この代謝低下はその後広がり、最終的にはほとんどの皮質領域に影響を及ぼします。^{[Cortelli et al. Brain 2006]}この検査の複雑さとコストにより、現在のところ日常的な診断に使用されていません。

哺乳類のプリオンタンパク質が関与する他の疾患も知られている。^[18]伝染性の疾患（TSE、FFIを含む）には、クールー、牛の牛海綿状脳症（BSE、狂牛病としても知られる）、米国とカナダの一部の地域で発生するアメリカシカとアメリカヘラジカの慢性消耗病、クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）などがある。最近まで、プリオン病は感染組織を食べる、輸血、移植など、感染組織との直接接触によってのみ伝染すると考えられていたが、研究によると、プリオンはエアロゾルによって伝染するが、一般の人々は空気感染のリスクがないことが示唆されている。^[19]

治療には緩和ケアが含まれる。^[2]バルビツール酸系薬剤を含む睡眠薬をこの病気の治療薬として使用することについては矛盾する証拠がある。 ^{[20] [21]}致死性家族性不眠症の症状は薬物療法で治療できる場合がある。^[矛盾]

クロナゼパムは筋肉のけいれんの治療に処方される可能性があり、エスゾピクロンまたはゾルピデムは不眠症の治療に処方される可能性があります。しかし、これらの薬は長期的には効果がありません。^{[22] [より良い情報源が必要]}

他のプリオン病と同様に、この病気は必ず致命的となる。^{[23] [2]}平均余命は7ヶ月から6年で、^[2]平均は18ヶ月である。^[23]

致死性不眠症は、1986 年に Elio Lugaresi らによって初めて記述されました。

1998年には、世界中で40家族がFFIの遺伝子を持っていることが知られていました。ドイツ人が8人、イタリア人が5人、アメリカ人が4人、フランス人が2人、オーストラリア人が2人、イギリス人が2人、日本人が1人、オーストリア人が1人です。^{[24]スペインの}バスク地方では、1993年から2005年の間に、18世紀に共通の祖先を持つ2つの家族に関連して、178N変異の家族例が16件見られました。^[25] 2011年には、研究者がオランダで初めてFFIと診断された男性を発見し、別の家族がリストに加わりました。彼は19年間オランダに住んでいましたが、エジプト系でした。^{[26]他のプリオン病はFFIに似ており、関連している可能性がありますが、} D178N遺伝子変異がありません。^[7]

2022年9月20日現在^{[アップデート]}、散発性致死性不眠症の症例が37件診断されている。^{[3] FFIとは異なり、sFIの患者は}PRNP-プリオン遺伝子にD178N変異を持っておらず、全員が同じ遺伝子に異なる変異を持ち、コドン129でメチオニンホモ接合性を引き起こしている。 ^{[27] [28]} それにもかかわらず、バリンの代わりにメチオニンが存在すること（Val129）が散発性の疾患の原因である。この変異を標的とすることが、治療戦略として、あるいは疾患の治療法として提案されている。^[29]

1983年後半、イタリアの神経科医で睡眠の専門家であるイグナツィオ・ロイター博士は、ボローニャ大学病院の睡眠研究所で患者を受け入れた。シルヴァーノという名でのみ知られるこの男性は、まれに意識を取り戻した瞬間に、将来の研究のために記録され、将来の犠牲者のための治療法を見つけるために研究のために脳を寄付することを決意した。^[30]

1986年、ルガレシらは、致死性家族性不眠症（FFI）の臨床的および組織病理学的特徴を初めて命名し、詳細に説明した[Lugaresi et al. NEJM]。この報告は、1983年にイグナツィオ・ロイター博士により睡眠障害と診断されたシルバノという名の患者を主に基にしていた。ロイター博士は、この症例を著名な睡眠の専門家であるエリオ・ルガレシ教授に紹介し、ルガレシ教授は同僚とともに高度な睡眠分析を行った。シルバノの容態が急速に悪化したため、ルガレシは、ルガレシの元研修医であるガンベッティ博士に死後の脳の神経病理学的検査を行わせるよう手配した。この2つのグループの協力により、1986年の論文が発表された[27]。当時は、プリオン関連の組織病理学や高度な分析のための凍結脳組織がなかったため、プリオン病は疑われていなかった。しかし、ロイター博士とシルバノ氏の家族の献身的な努力により、より多くの症例が見つかり、FFI は 178Asn 遺伝子変異に関連する家族性プリオン病として分類されました。[Medori et al. NEJM、1992]

2006年に発表された論文で、シェンケインとモンタグナは、ビタミン療法や瞑想、さまざまな刺激剤や催眠剤、さらには夜間の睡眠を誘発し日中の覚醒を高めるための完全な感覚遮断など、さまざまな戦略で平均生存期間を1年近く延ばすことができた52歳のアメリカ人男性について書いています。この間、彼はなんとか本を1冊書き、何百マイルも運転しましたが、それでも、試行錯誤の末、病気の典型的な4段階の進行に屈しました。^[30]

2011年にオランダで最初に報告された症例は、エジプト系の57歳の男性でした。男性は複視と進行性の記憶喪失の症状で来院し、家族は最近、方向感覚を失い、妄想と混乱状態になっていることにも気付きました。日常生活の中でランダムに眠りに落ちる傾向があった一方で、通常の徐波睡眠中に鮮明な夢を見たり、ランダムに筋肉がけいれんしたりしていました。これらの症状が4か月続いた後、起きている間に手、体幹、下肢にけいれんを起こし始めました。男性は症状発症から7か月後、58歳で亡くなりました。剖検では、前頭皮質の軽度萎縮と視床の中等度の萎縮が明らかになりました。視床の萎縮はFFIの最も一般的な兆候の1つです。^[26]

人間に対する効果はまだ不明ですが、ペントサンポリ硫酸塩、メパクリン、アムホテリシンBなど、動物モデルでは病気の進行を遅らせるのに暫定的な成功を収めている治療法がいくつかあります。^[3] 2016年現在、ドキシサイクリンを^{[アップデート]}調査する研究が行われています。^{[3] [31]}

2009年にFFIのマウスモデルが作られました。これらのマウスは、 D178N FFI変異も含むPrPタンパク質のヒト化バージョンを発現しました。 ^{[32]これらのマウスは、FFIの人間と同様に、連続睡眠の期間が次第に少なくなり短くなり、}視床が損傷し、早期に死亡するようです。 ^[要出典]

プリオン同盟は、ヴァラブの母親が致命的な病気と診断された後、エリック・ミニケルとソニア・ヴァラブの夫婦によって設立されました。^{[33]彼らは}ブロード研究所で人間のプリオン病の治療法を開発するための研究を行っています。他の研究対象には、生きている人間のプリオン病の進行を追跡するためのバイオマーカーの特定が含まれます。 ^{[34] [35]}

• 「AFIFF致死性家族性不眠症家族協会」。2016年10月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年1月26日閲覧。