エストロゲン受容体ベータ

ERβノックアウトマウスは思春期に正常な乳腺発達を示し、正常に授乳することができる。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} 成体の未経産雌マウスの乳腺は、同年齢の野生型未経産雌マウスの乳腺と区別がつかない。^{[ 12 ]}これは、思春期以降に乳腺発達が完全に欠如しているERαノックアウトマウスとは対照的である。 ^{[ 12 ] [ 14 ]}未成熟卵巣摘出雌ラットに選択的ERβアゴニストERB-041を投与しても乳腺に目立った影響はなく、ERβが非乳腺栄養性であることをさらに示している。^{[ 15 ] [ 14 ] [ 16 ]}

ERβは乳腺の思春期の発達には必須ではないが、妊娠中の終末分化に関与している可能性があり、成人期の乳腺上皮の組織化と分化の維持にも必要である可能性がある。 ^{[ 17 ] [ 18 ]}高齢の雌のERβノックアウトマウスでは、閉経後乳腺症に似た重度の嚢胞性乳腺疾患が発症するが、高齢の野生型雌マウスでは発症しない。^{[ 13 ]}しかし、ERβノックアウトマウスは乳腺におけるERβシグナル伝達が欠損しているだけでなく、黄体形成の障害によりプロゲステロンへの曝露も不足している。^{[ 13 ] [ 17 ]}このため、前述の所見を乳腺ERβシグナル伝達に帰属させることは困難である。^{[ 13 ] [ 17 ]}

ジアリールプロピオニトリル（DPN）による選択的ERβアゴニストは、卵巣摘出閉経後雌ラットの乳腺におけるプロピルピラゾールトリオール（PPT）による選択的ERαアゴニストの増殖効果を打ち消すことがわかっている。 ^{[ 19 ] [ 20 ]}同様に、成熟した未経産雌ラットにおけるレンチウイルス感染によるERβの過剰発現は乳腺の増殖を減少させる。^{[ 20 ]} ERαシグナル伝達は正常乳腺細胞株と乳癌細胞株の両方で増殖効果を有するが、ERβは一般的にそのような細胞株で抗増殖効果を有する。^{[ 17 ]}しかし、ERβは一部の乳腺細胞株で増殖効果を有することがわかっている。^{[ 17 ]}

乳腺におけるERαとERβの発現は、雌ラットの月経周期全体および卵巣摘出状態において変動することがわかっている。^{[ 20 ]}アカゲザルの乳腺ERαはエストラジオール濃度の上昇に応じてダウンレギュレーションされるが、乳腺におけるERβの発現はそうではない。^{[ 21 ]}雌マウスの乳腺におけるERαとERβの発現は、生涯を通じても異なる。^{[ 22 ]}若い雌マウスでは乳腺ERαの発現が高く、乳腺ERβの発現が低いが、高齢の雌マウスおよび経産雌マウスでは乳腺ERαの発現が低く、乳腺ERβの発現が高い。^{[ 22 ]}乳腺の増殖とエストロゲン感受性は、特に思春期の乳腺発達期において、高齢または経産雌マウスよりも若い雌マウスの方が高い。^{[ 22 ]}

ERβの変異は、心臓の大部分を構成する細胞である心筋細胞に影響を与え、心血管疾患（CVD）のリスク増加につながることが示されています。閉経前と閉経後の女性の間でCVDの有病率に差があり、その差はエストロゲンレベルに起因する可能性があります。遺伝子発現とそれに続く体内の健康を調節するために多くの種類のERβ受容体が存在しますが、17βE2（天然のエストロゲン）の結合は特に心臓の代謝を改善します。心臓は、血液を適切に送り出し、生存に必要な生理的要求を維持するために、 ATPの形で多くのエネルギーを利用しますが、17βE2はこれらの心筋ATPレベルと呼吸機能を増加させることでこれを助けます。^{[ 31 ]}

さらに、17βE2は心筋シグナル伝達経路を変化させ、心筋細胞の再生を刺激し、心筋細胞死の抑制に役立つ可能性がある。ERβシグナル伝達経路は血管拡張と動脈拡張の両方に関与しており、健康な心拍数と血圧の低下に寄与している。この調節により、内皮機能と動脈灌流が増加し、どちらも心筋細胞の健康にとって重要である。したがって、ERβ変異によるこのシグナル伝達経路の変化は、生理的ストレスによる心筋細胞死につながる可能性がある。ERαは心筋細胞死後の再生においてより重要な役割を担っているが、ERβも内皮前駆細胞の活性化とそれに続く心機能の増加によって依然として役立つ可能性がある。^{[ 32 ]}

ERβの遺伝的変異は性別と年齢の両方に依存し、ERβ多型は脳の老化の加速、認知障害、およびAD病理の発症につながる可能性があります。CVDと同様に、閉経後の女性はエストロゲンの減少によりアルツハイマー病（AD）を発症するリスクが高くなります。エストロゲンは海馬の適切な老化、神経細胞の生存と再生、およびアミロイド代謝に影響を与えます。ERβ mRNAは、記憶に関連する脳領域である海馬形成で高発現しています。この発現は神経細胞の生存率を高め、ADなどの神経変性疾患から保護するのに役立ちます。ADの病理は、アミロイドβペプチド（Aβ）の蓄積とも関連しています。脳内のAβの適切な濃度は健康な機能にとって重要ですが、多すぎると認知障害につながる可能性があります。したがって、ERβは、Aβの由来となるβアミロイド前駆体タンパク質を維持することによってAβレベルを制御するのに役立ちます。 ERβはインスリン分解酵素（IDE）の発現を促進することで、蓄積レベルが上昇し始めたときにβアミロイドの分解を助けます。しかし、ADではERβの欠乏によりこの分解が減少し、プラークの蓄積が増加します。^{[ 33 ]}

ERβは、細胞全体に脂質を再分配するADのリスク因子であるAPOEの調節にも関与しています。海馬におけるAPOEの発現は17βE2によって特異的に調節され、AD患者の学習と記憶に影響を与えます。したがって、ERβを標的としたアプローチによるエストロゲン療法は、閉経前または閉経開始時にADの予防法として使用できます。ERαとERβの相互作用は脳内で拮抗作用を引き起こす可能性があるため、ERβを標的としたアプローチはERαとは独立して治療的神経応答を高めることができます。治療的には、ERβは男性と女性の両方で脳内のプラーク形成を調節するために使用できます。^{[ 34 ]}

ERβレベルは、神経構造の変化を通じてシナプス強度と神経可塑性の両方を左右する可能性がある。内因性エストロゲンレベルの変動は、海馬の樹状突起構造の変化を引き起こし、神経シグナル伝達と可塑性に影響を与える。具体的には、エストロゲンレベルの低下は樹状突起棘の減少と不適切なシグナル伝達につながり、脳の可塑性を阻害する。しかし、17βE2による治療はこの影響を逆転させ、海馬構造を変化させる能力を与える。樹状突起構造と長期増強（LTP）の関係から、ERβはLTPを増強し、シナプス強度の増加につながる可能性がある。さらに、17βE2は、発達中の海馬ニューロン、および成人ヒト脳の脳室下帯と歯状回におけるニューロンの神経新生を促進する。具体的には、ERβは前駆細胞の増殖を促進して新しいニューロンを作り出し、17βE2治療によって後年でも増加させることができる。^{[ 35 ] [ 36 ]}