類上皮肉腫

類上皮肉腫
類上皮肉腫の顕微鏡写真。H&E 染色。
専門	腫瘍学

類上皮肉腫は、間葉系組織から発生するまれな軟部肉腫で、類上皮肉腫のような特徴を特徴とする。軟部肉腫全体の1%未満を占める。1970年にFM Enzingerによって初めて明確に特徴付けられた。 ^{[1]一般的には、若年成人の四肢}末端（指、手、前腕、または足）に、小さく柔らかい腫瘤または隆起の塊として現れる。上肢によく発生する近位型も報告されている。 ^[2]まれに、骨盤、外陰部、陰茎、および脊椎の症例が報告されている。

組織学的には、類上皮肉腫は、好酸性細胞質と周辺部の紡錘形を伴う無味乾燥な多角形細胞に囲まれた中心壊死を伴う結節を形成する。^{[3]類上皮肉腫は典型的には}ビメンチン、サイトケラチン、上皮膜抗原、およびCD34 を発現するが、S100、デスミン、およびFLI1 (FLI-1) は一般に陰性である。^[3]類上皮肉腫は、タンパク質 INI1 を欠くのが特徴である（下記参照）。類上皮肉腫は、典型的にはCA125染色陽性である。^[4]

類上皮肉腫は、若い成人に最もよく発症しますが、どの年齢層でも発症しないわけではありません。この疾患は、局所再発を起こし、その後、局所リンパ節、肺、骨、脳、その他の部位に転移する傾向があります。[ ^3]一般的に、類上皮肉腫は初期治療後の再発率が高く、局所または局所（元の腫瘍部位またはその近く）に再発する傾向があります。類上皮肉腫はまた、リンパ行性転移（症例の 22～48%）および転移（症例の 21～63%）を示します。^[5]これらのイベント、および進行期（進行）およびグレード（攻撃性）は、全体的に悪い転帰を予測します。より良好な転帰に関連するのは、年齢が若いこと、性別が男性より女性であること、遠位位置より近位位置であること、腫瘍サイズが小さいこと、および腫瘍切除時の切除断端が陰性であることなどです。^{[1] [6] [7]}

類上皮肉腫は、ゆっくりと進行し、比較的痛みのない腫瘍で、多くの場合、症状が現れてから診断されるまでに長い期間を要します。^[8]この癌は、皮膚癌（扁平上皮癌または基底細胞癌）などのより一般的な癌と区別するのが難しいため、しばしば誤診され、持続性イボまたは嚢胞と間違われます。最も一般的には、末端四肢（指、手、前腕、または足）に、小さく柔らかい腫瘤または結節の塊として現れます。深部軟部組織または真皮のいずれかに、硬くて触知可能な腫瘤として最もよく見られます。これらの癌は、クレーターまたは潰瘍を形成する可能性があり、治癒が遅れている外傷またはイボと誤診されることがあります。患者の約 13% は多発性腫瘍を呈し、患者の約 13% は転移性疾患を呈します。^[9]

最も一般的な遺伝子変異（類上皮肉腫の80～90%に見られる）は、SMARCB1遺伝子の不活性化、またはタンパク質INI1機能の喪失である。^{[10] [11]}類上皮肉腫には、典型的には染色体22q11.2の変異または欠失と8q増加が含まれる。18qの異常や11q13の再発性増加も観察されている。^{[12] [13] [14]}

SMARCB1遺伝子（そのタンパク質産物はBAF47、INI1、またはhSNF5と呼ばれる）は、染色体22q11.2に位置している。^{[10]これは、} SWI / SNFクロマチンリモデリング複合体のメンバーをコードしている。 SMARCB1機能の喪失は、類上皮肉腫で観察される最も一般的な遺伝子変異であり、この機能不全は、病気の進行の主な要因である可能性が高い。 SMARCB1は、細胞核内のDNAのパッケージングの制御に関与する15サブユニットSWI / SNF（またはBAF）複合体のコアタンパク質サブユニットである。^{[10]これは強力な}腫瘍抑制遺伝子であることが示されており、^{[11] [15]}つまり、その主な役割は細胞分裂を制御することである。 この腫瘍抑制因子は類上皮肉腫で一般的に不活性化されているため、細胞分裂が適切に停止できず、制御不能な癌の増殖につながる可能性がある。研究チームは、類上皮肉腫に特徴的な遺伝子機能の喪失を逆転させる方法の開発に取り組んでいる。^[8]

類上皮肉腫では、いくつかの重要なタンパク質が活性化しているようです。そのいくつかを以下に説明します。

VEGF（血管内皮増殖因子）は、上皮肉腫で過剰発現することが多い。^{[16]これは}血管新生における重要な経路であり、血管新生は癌細胞が新しい血管を形成するために使用するプロセスであり、腫瘍の生存に必要な要素を腫瘍に提供します。パゾパニブなどの抗VEGF薬は癌や上皮肉腫などの軟部組織肉腫の治療に承認されていますが、これらの薬剤へのアクセスは国によって異なります。^[17]

MET（間葉系から上皮系への移行）は、類上皮肉腫の発生と進行に重要であると考えられる生物学的経路である。^{[18] [19]} METはチロシンキナーゼ 癌遺伝子であり、そのシグナル伝達経路は多くの癌を含む様々な悪性腫瘍に関与していることが示唆されている。^[20]

ソニックヘッジホッグ（SHH）およびノッチシグナル伝達経路は、類上皮肉腫において活性化していると思われる。これらの細胞シグナル伝達経路は、細胞の増殖および分化を制御する。また、癌幹細胞の調整、疾患の侵襲性および転移にも関与している。Hhat阻害剤（RU-SKI 43など）は、ヘッジホッグパルミトイルアセチルトランスフェラーゼを阻害することにより、SHH経路を遮断する。類上皮肉腫などの肉腫におけるノッチ阻害剤の臨床試験が行われている。^[21]

mTOR（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）シグナル伝達の頻繁な過剰活性化も、類上皮肉腫で観察されています。 ^{[19] [22]} mTOR経路は、細胞の異化と同化の「マスタースイッチ」と呼ばれており、細胞周期の進行、細胞の生存を促進し、正常な細胞死（アポトーシス）を阻止することができます。^{[17] mTORシグナル伝達を単純に遮断すると、} AKT経路が再活性化され、mTOR遮断の大部分が無効になることが実証されています。^[19] AKTの再活性化はMET依存性であることが示されており、^[19]結果として、mTORとMETの両方を同時に遮断することが類上皮肉腫の治療に有用なアプローチであるという理論的根拠が生まれています。

上皮成長因子受容体（EGFR）の過剰発現は、大多数の類上皮肉腫で報告されている。^{[22] [23] EGFRは}HER受容体ファミリーのメンバーである。リガンドが結合すると、EGFRのリン酸化が、増殖、生存、血管新生などの重要な細胞機能に関与する下流シグナル伝達経路の活性化を引き起こす。^[24] 試験管内および生体内の実験では、類上皮肉腫におけるEGFRの遮断により、細胞増殖の減少、アポトーシスの増加、浸潤および移動能力の無効化が起こることが実証されている。^[22] EGFRの遮断と薬剤の臨床現場での結果は限られているが、mTOR阻害剤などの他の薬剤との併用では相乗効果が見られ、優れた腫瘍増殖抑制効果が実証されている。^[22]

CD109は通常リンパ球に見られ、類上皮肉腫でも発現しており、この疾患の癌幹細胞（または癌開始細胞）を特徴付けると考えられています。 ^[25]その発現は転帰を予測することも示されています。癌幹細胞は、一般的な化学療法抵抗性、自己複製能力、多重分化能、休眠能力、および腫瘍形成を特徴とする腫瘍細胞の小さな集団です。このように、癌幹細胞は癌の進行と再発に重要な役割を果たしていると考えられています。

サイクリンD1は細胞周期の進行に必要なタンパク質であり、類上皮肉腫で上方制御されていることが示されています。^[14]サイクリンD1はサイクリン依存性キナーゼ（具体的にはCDK4およびCDK6 ）の調節因子です。網膜芽細胞腫タンパク質（腫瘍抑制遺伝子）、CDK4およびCDK6、甲状腺ホルモン受容体β、核受容体コアクチベーター1などと相互作用することが示されている。 ^[14]サイクリンDとCDKは、DNA複製の開始に重要な転写因子を放出することにより、細胞周期の進行を促進します。サイクリンD1の異常なレベルは、類上皮肉腫におけるより急速な細胞分裂と関連している可能性があります。

診断には組織生検が第一選択です。リンパ節転移の発生率が高いため、センチネルリンパ節生検が行われることがあります。類上皮肉腫の一般的な特徴 (全症例の 80% に見られる) は、SMARCB1遺伝子 (そのタンパク質産物は BAF47、INI1、または hSNF5 と呼ばれます) の機能喪失です。INI1 の免疫組織化学染色が利用可能で、類上皮肉腫の診断に役立ちます。MRIは、ほとんどの患者にとって、生検および病理診断前の画像診断に選択される診断方法です。

類上皮肉腫の病期分類では、原発腫瘍の大きさと位置、リンパ節転移、転移の有無と位置、組織学的悪性度（病気の進行度の指標）が考慮されます^[26]

上皮肉腫患者の治療では、手術、放射線治療、化学療法などの全身療法がさまざまな時期に使用されます。肉腫は非常にまれであると考えられているため、このタイプの癌患者が専門施設で評価され、可能であればそこで治療を受けた場合、転帰がより良くなるのは当然のことです。^[27]

広いマージンでの類上皮肉腫の外科的切除は依然として好ましい治療法であり^[28]、2023年現在、この癌の唯一の治療法であり、放射線療法や化学療法と併用されることもあります。^{[28] [29] [30]} 四肢温存手術はすべての肉腫の治療における標準治療であり、類上皮肉腫の治療にも可能な限り使用されています。^[31]

進行性、再発性、転移性疾患の場合、または腫瘍が手術不能な場合は、化学療法と放射線療法が標準治療となります。^[32]ドキソルビシン、イホスファミド、ゲムシタビンを含む併用療法などの標準薬の有効性は、通常、数年ではなく数か月で測定されます。^[33]

2020年1月、米国食品医薬品局は、EZH2メチルトランスフェラーゼを阻害する経口薬タゼメトスタット（商品名タズベリック）を、転移性または局所進行性（手術で完全に除去できない）疾患を有する16歳以上の類上皮肉腫患者の治療薬として承認した。^[34]この薬の承認につながったデータは、市販後調査によって裏付けられている。標準的な化学療法と同様に、タゼメトスタットの有効性は一般的に数か月で測定されますが、一部の患者はより長い期間でより良い結果が得られます。

類上皮肉腫患者の 5 年生存率は通常 50～70% と言われており、10 年生存率は 42～55% です。類上皮肉腫の小児患者は成人よりも転帰がいくらか良好で、5 年生存率は約 65% です。^[6]小児患者は、この診断を受けた成人よりもリンパ行性転移を示す頻度が低いです。^[6]腫瘍のステージとグレードに加えて、性別、部位、診断時の年齢、腫瘍の大きさ、顕微鏡的病理学はすべて予後に影響することが示されています。^{[9] [35]}当然のことながら、進行したステージとグレードは転帰の悪化と関連しています。女性は男性よりも転帰が良好である傾向があり、近位の症例は遠位の症例よりも転帰が悪くなります。直径 2 cm を超える腫瘍、壊死および血管浸潤を伴う腫瘍も転帰の悪化と相関しています。^[35]

腫瘍が手術不能と判断された場合や、手術で広いマージンを確保できない場合には、放射線療法も治療の選択肢となります。これまでのところ、化学療法と組み合わせた放射線療法では、奏効率はわずかにしか改善されていません。小線源療法（腫瘍に直接高線量の放射線を照射する内部放射線療法で、長期的な副作用が少ないと考えられています）の試験では、いくつかの良い結果が得られています。^[要出典]

類上皮肉腫（特に進行期、再発性、転移性疾患）は従来の癌治療に耐性を示すことが示されており、新たな治療法や技術のさらなる研究が必要です。類上皮肉腫に対する従来の癌治療（化学療法や放射線療法など）による治療の効果が比較的持続期間が短いため、新しい治療戦略が検討されています。

現在、類上皮肉腫の臨床試験では新たな化学療法が検討されているが、これまでのところ、ドキソルビシンやイホスファミドの有効性を大幅に上回る効果を示したものはない。新しい薬剤としては、ゲムシタビン、タキサン、ビノレルビン、パゾパニブなどがある。^[32]

アルドキソルビシンは、研究されているドキソルビシンの新しいプロドラッグ版である。ドキソルビシンは進行性または転移性類上皮肉腫の標準治療薬であるが、用量制限毒性、すなわち急性および慢性の心毒性がある。^{[36] [37]} アルドキソルビシンは、より高い用量の薬剤を腫瘍に直接安全に送達し、毒性を軽減するように設計された。アルドキソルビシンの第I相および第II相試験が実施され、心毒性はほとんど観察されなかった。一部の患者で有用性が認められたが、特にドキソルビシンと比較した類上皮肉腫またはその他の肉腫の患者の治療におけるアルドキソルビシンの位置づけは定義されていない。

TH-302は、類上皮肉腫などの肉腫を対象に研究された別の薬です。腫瘍低酸素症を標的としています。腫瘍低酸素症は、腫瘍形成においてよく見られる現象で、腫瘍微小環境が酸素を枯渇させて低酸素状態になります。^[38] TH-302単独および併用による第I相、第II相、第III相試験が実施されましたが、^[39] 2015年に2つの第III相試験が失敗したため、この薬は現在積極的に研究されていません。

免疫療法は、体内の免疫システムを利用してがんと闘う戦略です。通常、免疫システムを「訓練」または「微調整」して、がん細胞をよりよく認識して排除できるようにします。さまざまな免疫療法には、がん細胞に対する効果を高めるために、体のT 細胞、NK 細胞、または樹状細胞を操作することが含まれます。また、腫瘍抗原に特異的な実験室で生成された抗体を投与して、免疫反応を生成または強化することも含まれます。^{[引用が必要]}

ワクチン療法はおそらく最も単純な免疫療法戦略であるが^[40]、これまでのところ、いかなる化合物によるワクチン接種も類上皮肉腫やその他の肉腫の縮小につながるという証拠はほとんどまたは全く出ていない。^[41]現在、ワクチン療法の有用性を高めるために、多くの癌において複数の技術と治療戦略が研究されている。^[40]ワクチンはさまざまな腫瘍関連因子（腫瘍抗原）を免疫系に送達し、腫瘍に対する自然抗体とT細胞反応を引き起こすことができる。残念ながら、そのようなアプローチをテストするための類上皮肉腫に特異的な分子は特定されていない。^{[40] [42]}

養子免疫療法は、特定の腫瘍抗原を認識する体内のT細胞集団の増殖を目指します。T細胞を採取し、増殖させて遺伝子操作することで、特定の腫瘍マーカーを認識することができます。^{[40] [42]}ある症例では、複数の治療に失敗した進行性類上皮肉腫の患者が、増殖したリンパ球とナチュラルキラー細胞に強い反応を示しました。^[43]しかし、2023年現在、類上皮肉腫に特化した細胞療法を検討する臨床試験はありません。

免疫チェックポイント阻害剤は多くの種類の癌で使用が承認されていますが、類上皮肉腫の患者に対するそのような薬剤のFDA承認はありません。一部の癌は免疫系による認識を阻止し、腫瘍が免疫監視を逃れることを可能にすることが知られています。^[41]これらの阻害タンパク質を標的とすることで、免疫系が腫瘍を認識するための経路が開かれます。これらの阻害タンパク質の2つはCTLA-4とPD1であり、^[41]これらの免疫系ブロッカーを標的とする薬剤は類上皮肉腫などの肉腫の患者で検討されています。

上皮肉腫^[要出典]では、生存と進行に血管新生が関与している可能性が高い癌である、いくつかの抗血管新生剤が研究されています。これらの薬剤は、上皮肉腫で過剰発現していることが知られているいくつかの血管新生促進因子を阻害します^{[16] [23]}（VEGFやEGFRなど）。^{[44] [45]}腫瘍は、生存に必要な酸素と栄養素を供給するために血液供給を必要とします。腫瘍が拡大して成長するにつれて、腫瘍への新しい血管の形成を促すさまざまなシグナル（HIF1など）を発します。^[46]抗血管新生剤パゾパニブは、上皮肉腫などの肉腫の治療薬として多くの国で承認されています。

類上皮肉腫では複数の遺伝子異常と生物学的経路の破壊が観察されるため、腫瘍の特有の特徴を標的とした薬剤がより効果的な治療のために研究されています。

チロシンキナーゼ阻害剤（スニチニブ、パゾパニブ、ダサチニブなど）は、いくつかの種類の癌に対して何らかの効果があることが示されています。肉腫の一例としては、消化管間質腫瘍（GIST）に対するイマチニブがあります。 ^[47]チロシンキナーゼ（タンパク質キナーゼのサブクラス）は、細胞内でATP分子からタンパク質にリン酸基を転移する酵素です。 ^[48]これは、細胞内のシグナル伝達や細胞分裂など、多くの細胞機能の「オン」または「オフ」スイッチとして機能します。

チロシンキナーゼには、恒常的に活性化する変異が含まれることがあり、^[49]または「オン」の位置で動かなくなり、無秩序な細胞分裂（がんの特徴）を引き起こすことがあります。チロシンキナーゼ阻害剤は、これらの酵素の働きを阻害します。チロシンキナーゼ阻害剤は、類上皮肉腫で過剰発現することが多いVEGF、EGFR、およびMET ^[48]経路を阻害することが示されています。また、多くのがんに関与し、類上皮肉腫にも関与している可能性があるKITおよびJAK-STATシグナル伝達経路に対しても使用できます^{[48] 。}テムシロリムスは、mTORタンパク質の効果を阻害し、mTOR経路を阻害するチロシンキナーゼ阻害剤です。細胞シグナル伝達経路間のクロストークのため、mTOR経路のみを阻害しても腫瘍形成を阻止する効果は限られているが、mTOR経路とEGFR経路の両方を同時に阻害すると効果が増大することが示されている。^[22]

セリネキソルやCBS9106などの選択的核輸出阻害薬（SINE ）化合物は、いくつかの肉腫で研究されており、血液悪性腫瘍と固形腫瘍の両方で有望な結果を示しています。^{[50] [51]}しかし、類上皮肉腫の遠縁である脂肪肉腫に対するセリネキソルのランダム化試験は否定的でした。セリネキソルは他の癌診断に対して承認されています。

ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤、例えばボリノスタットは、類上皮肉腫に一定の効果を示している。テキサスの研究者らは、類上皮肉腫の特徴であるINI1機能の喪失をHDAC阻害剤が回復できるかどうかを調査している。 ^[8] HDAC阻害剤は、DNA複製、ひいては細胞分裂に関わるイベントを阻害することで作用する。^[52] HDACを阻害すると、がん細胞がアポトーシスに入ることを促すことがわかっている。^[8]いくつかの食物性植物化学物質は、効果的なHDAC阻害剤であることがわかっている。^[53]これらには、ブロッコリー、ケール、クレソンに含まれるスルフォラファン、インドール-3-カルビノール、フェネチルイソチオシアネート、緑茶に含まれるエピガロカテキン-3-ガレートなどがある。^[要出典]

サイクリン D1との関連性 (上記参照) のため、CDK 阻害剤はさまざまな癌で研究されています。パルボシクリブはCDK 阻害剤です( CDK4 および CDK6 を阻害するため、一部の乳癌に承認されています)。その他の実験的な CDK4/6 阻害剤には、アベマシクリブとリボシクリブがあります。

がん幹細胞（またはがん誘発細胞）は、腫瘍形成の直接的な原因である腫瘍内の少数の細胞集団であると考えられています。これらの細胞は治療に抵抗性があり、腫瘍の発達に必要なすべての細胞を形成する能力があると考えられています。治療後のがんの進行と再発の一因であると考えられています。類上皮肉腫では、CD109（分化クラスター109）でマークされた特定の「幹のような」細胞が発見されており、^[25]理論的には類上皮肉腫の薬物治療の標的となっています。しかし、CD109は、T細胞やすべての血管の内側を覆う内皮細胞など、体の多くの正常細胞で発現しているため、CD109は免疫療法の標的としては適していません。

腫瘍溶解性ウイルス療法は、細胞のDNAに侵入できる遺伝子組み換えウイルスを癌細胞に感染させるという新しい癌治療法です。ウイルスは（1）癌細胞に直接ダメージを与え、（2）ウイルスの増殖によって腫瘍細胞全体に伝わり、（3）患者の免疫反応の標的となります。^{[17] [54]}

腫瘍溶解性ウイルス療法の治療効果は、細胞変性効果の単純な結果ではなく、感染細胞に対する身体自身の免疫反応の活性化に大きく依存していることが指摘されている。^{[54] [55]}腫瘍溶解性ウイルスがGM-CSFなどの免疫刺激分子を発現するように（または同時投与されるように）設計された場合、優れた抗癌効果が観察されている。 ^[55]

テロメライシン（OBP-301）はテロメラーゼを標的とするアデノウイルスである。^[56]テロメラーゼはほぼすべての癌細胞で発現しているが、正常細胞では発現していない酵素である。OBP-301は癌患者への使用は承認されていないが、類上皮肉腫で研究されており、実験室でアポトーシスと細胞死を促進することが示されている。^[56]

CGTG-102（オンコス・セラピューティクス社が開発）は、現在、軟部肉腫に対する希少疾病用医薬品となっているアデノウイルスである。このウイルスは、ほとんどのヒト癌細胞を含むp16/Rb欠損細胞で選択的に複製するように改変されている。さらに、CGTG-102は、強力な免疫刺激分子である顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ GM-CSF）をコードしている^{[55] [57]}。CGTG-102は、実験室ではいくつかの軟部肉腫に対する単剤としての有効性を示しているが、2023年現在、臨床研究は停止しているようだ。^[58]

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• Laskin, William B.; Miettinen, Markku (2003). 「類上皮肉腫: 拡張免疫組織化学分析に基づく新たな知見」.病理学および臨床検査医学アーカイブ. 127 (9): 1161–8. doi :10.5858/2003-127-1161-ESNIBO. PMID  12946229.