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筋強直性ジストロフィー（DM ）は、進行性の筋肉の喪失と筋力低下を引き起こす遺伝性疾患群である筋ジストロフィーの一種です。[ 1 ] DMでは、筋肉は収縮後に弛緩できないことがよくあります。[ 1 ]その他の症状としては、白内障、知的障害、心臓伝導障害などがあります。[ 1 ] [ 2 ]男性では、早期の脱毛や不妊症が見られることがあります。[ 1 ]筋強直性ジストロフィーはどの年齢でも発症する可能性がありますが、発症は通常20代から30代です。[ 1 ]
筋強直性ジストロフィーは、2つの遺伝子のうちの1つの遺伝子変異によって引き起こされます。DMPK遺伝子の変異は筋強直性ジストロフィー1型（DM1）を引き起こし、CNBP遺伝子の変異は2型（DM2）を引き起こします。[ 1 ] DMは通常、常染色体優性遺伝パターンに従って遺伝し、 [ 1 ]一般的に世代を経るごとに悪化します。[ 1 ] DM1の一種は出生時に明らかになることがあります。[ 1 ] DM2は一般的に軽症です。[ 1 ]診断は遺伝子検査によって確定されます。[ 2 ]
治療法はありません。[ 3 ]治療には、装具や車椅子、ペースメーカー、非侵襲的陽圧換気などが含まれる場合があります。[ 2 ]メキシレチンやカルバマゼピンなどの薬は筋肉を弛緩させるのに役立ちます。[ 2 ]痛みが生じた場合は、三環系抗うつ薬や非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）で治療できます。[ 2 ]
筋強直性ジストロフィーは、約2,100人に1人の割合で発症します[ 4 ]。この数字は、以前ははるかに低いと推定されていました（8,000人に1人とよく言われていました）。これは、すべての患者がすぐに症状を示すわけではなく、症状が現れたとしても、適切な診断に至るまでに通常長い時間がかかることを反映しています[ 1 ] 。これは、成人期に発症する最も一般的な筋ジストロフィーの形態です[ 1 ] 。 1909年に初めて記述され、1型の根本原因は1992年に特定されました[ 2 ]。
DMは筋力低下、白内障の早期発症、筋緊張亢進（筋収縮後の弛緩遅延）を引き起こします。[ 5 ]白内障は、青い点状の外観を呈する皮質白内障または後嚢下白内障のいずれかです。[ 6 ]影響を受けるその他の臓器には、心臓、肺、消化管、皮膚、脳などがあります。[ 5 ]インスリン抵抗性も発生する可能性があります。[ 5 ]徴候と症状は、重症度、異常な表現型、および形態（DM1/DM2）によって大きく異なります。DM1とDM2は、影響を受ける筋肉、発症年齢、疾患の重症度、および筋外症状に関して異なります。[ 5 ]
DM1は通常、手、足、首、または顔の筋肉から始まります。[ 5 ]顔面筋力低下の症状の1つは、まぶたの下垂（眼瞼下垂）です。徐々に進行して、心臓を含む他の筋肉群にも影響を及ぼします。筋強直症は、DM2と比較してDM1でより顕著になる傾向があります。[ 5 ]その他のDM1の症状には、実行機能の問題（例：整理、集中、単語想起）と過眠症があります。[ 5 ]心臓の電気活動の異常はDM1でよく見られ、不整脈または伝導ブロックとして現れます。[ 2 ]時には、拡張型心筋症が発生します。[ 2 ]症状は出生から成人までいつでも発症します。[ 5 ]病気の発症が早いほど、可能性のある兆候と症状の種類は多くなります。そのため、DM1の症状は連続体上に存在すると考えられるものの、発症年齢や疾患の重症度に基づいた様々な診断分類が提案されている。[ 7 ]
DM1が生まれた時に発症する場合、先天性DM1と呼ばれます。[ 5 ]出生時に現れる可能性のある症状には、筋緊張低下、呼吸不全、摂食困難、内反足（内反尖足）などがあり、これらはいずれも数年かけて自然に治まる傾向があります。[ 5 ]小児期には、知的障害、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉スペクトラム症（ASD）が生じる可能性があります。[ 5 ]重篤な消化器系の問題が生じる可能性があり、下痢、便秘、便失禁などの症状が現れます。[ 5 ]成人DMの症状は、多くの場合、思春期に現れます。[ 5 ]乳児期DM1は、別の疾患カテゴリーとして区別することも、先天性DM1または小児期発症DM1とグループ化することもできます。[ 7 ]
小児期発症DM1は、1歳から10歳までの間に症状が現れるものと定義される。[ 5 ]症状には、先天性DM1に見られる知的障害や消化器症状などが含まれる。[ 5 ]
DM2は一般的にDM1よりも軽症で、一般的にDM2の患者はDM1の患者よりも補助器具を必要とする人が少ない。[ 8 ] DM2は、首の屈筋、股関節の屈筋、股関節の伸筋など、体幹に近いまたは体幹上の筋肉に優先的に影響を及ぼします。[ 5 ]筋肉痛はDM2で顕著です。 [ 5 ]心臓の問題は、依然として致命的である可能性がありますが、DM1よりもDM2では一般的ではなく、重症度も低いです。[ 2 ]症状は成人期早期から後期に発症します。[ 5 ] DM1で起こりうる重度の先天性発症は、DM2では観察されていません。[ 8 ]
筋強直性ジストロフィー（DM）は、常染色体優性遺伝形式で遺伝する遺伝性疾患であり、罹患者の子どもは50%の確率でこの疾患を受け継ぎます。この疾患の原因となる変異は、タンパク質をコードしないDNAのタンデム反復配列であるサテライトDNAに関与しています。筋強直性ジストロフィーに関与する反復配列は、3塩基または4塩基の長さで、マイクロサテライトと呼ばれます。この疾患は、マイクロサテライトの数が異常に増加することによって発症し、これをマイクロサテライト拡張と呼びます。
DM1の原因となるマイクロサテライトの伸長は、シトシン-チミン-グアニン（CTG）トリプレットリピートの伸長であり、トリヌクレオチドリピート伸長と呼ばれ、DM1はいくつかのトリヌクレオチドリピート疾患の1つに分類されます。この伸長は、 DMPK遺伝子の末端、3'非翻訳領域で発生します。DMPKは19番染色体の長腕に位置しています。[ 9 ] [ 10 ] DMPKは、主に骨格筋で発現するタンパク質である筋強直性ジストロフィータンパク質キナーゼをコードしています。[ 11 ] [ 12 ]
5～37回の繰り返しは正常とみなされ、38～49回の繰り返しは前変異とみなされ、症状は生じないものの、子供は繰り返しがさらに伸長して症候性疾患を発症する可能性がある。[ 13 ] 50回を超える繰り返しは、いくつかの注目すべき例外を除いて、ほぼ例外なく症候性である。繰り返しが長いほど、通常は発症が早く、疾患の重症度も高くなる。[ 14 ]
37 回を超える繰り返し配列を持つDMPKアレルは不安定であり、有糸分裂および減数分裂中の細胞分裂中に追加のトリヌクレオチド繰り返し配列が挿入される可能性がある。その結果、前変異または変異を持つ個体の子供は、親よりも長い DMPK アレルを継承するため、影響を受けやすく、発症が早く、症状がより重篤になる可能性が高く、この現象は「表現促進」として知られている。繰り返し配列の伸長は、一般的に、 DNA 複製またはDNA 修復合成中の鎖滑りの結果として追加の塩基が組み込まれることの結果であると考えられている。 [ 15 ]相同組換え修復、二本鎖切断修復、またはその他の DNA 修復プロセス中に 発生するミスアライメントは、DM1 におけるトリヌクレオチド繰り返し配列の伸長に寄与していると考えられる。 [ 15 ]先天型における父親からの伝達はまれである (13%)。これは、繰り返し配列が伸長した精子に対する選択圧によるものと考えられるが、若年発症型または成人発症型は、どちらの親からも同様に伝達される。遺伝的予期現象は、母系遺伝の場合よりも症状が軽い傾向がある。
拡張したトリヌクレオチド反復領域のRNAは、CG塩基対間の広範な水素結合により核内ヘアピンループを形成し、これらがスプライシング調節因子MBNL1を隔離して特徴的な焦点を形成することが実証されている。[ 16 ]
DM1の重症型である先天性筋強直性ジストロフィーは、DMの母親から生まれた新生児に現れることがある。先天性筋強直性ジストロフィーは、父親の遺伝子を介して遺伝することもあるが、比較的まれであると言われている。先天性とは、その状態が生まれた時から存在することを意味する。[ 8 ]
DM2の原因となるマイクロサテライトの拡張は、シトシン-シトシン-チミン-グアニン（CCTG）リピートであり、テトラヌクレオチドリピート疾患に分類されます。この拡張は、 3番染色体のCNBP遺伝子の第1イントロンで発生します。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
DM2 の反復配列の伸長は DM1 よりもはるかに大きく、75 回から 11,000 回を超える反復配列に及ぶ。[ 17 ] DM1 と同様に、マイクロサテライト反復配列のサイズは世代ごとに長くなる。[ 5 ] DM1 とは異なり、反復配列の伸長が 75 回を超えても発症年齢や疾患の重症度に影響しないため、発症促進は起こらない。[ 5 ] [ 13 ]
リピート伸長により、DM1 のように MBNL1 などの RNA 結合タンパク質に結合する RNA 転写産物が生成されます。[ 5 ]また、リピート伸長はCNBPの発現を低下させる可能性が高く、CNBP の喪失は筋毒性を引き起こします。[ 5 ]
DM1とDM2の変異は、RNA結合タンパク質を隔離するRNAの産生を引き起こし、RNAスプライシングの調節異常を引き起こします。[ 5 ]この調節異常なRNAスプライシングは、骨格筋、心筋、平滑筋に特に有害です。[ 20 ] DM1の一例として、塩化物チャネルClC-1が挙げられます。[ 5 ]変異したDMPK RNAがMBNL1に結合し、ClC-1プレmRNAが成人型ではなく胎児型にスプライシングされます。[ 5 ]塩化物チャネルの機能喪失は筋強直症を引き起こします。[ 5 ]
DM1では、中心核の増加、角張った線維、線維萎縮、および濃縮核塊が見られることがあります。[ 5 ] 1型筋線維の選択的萎縮が見られることがあります。[ 21 ]筋線維は変性と再生の兆候を示します。[ 21 ]筋内膜の軽度の線維化があります。[ 21 ]
DM2では、筋線維のサイズにばらつきが見られることがあるが、多くの場合、異常はない。[ 5 ] 2型筋線維の選択的萎縮が見られる。ここでも、中心核と核塊が存在する。[ 21 ]
DM1とDM2の診断は、神経筋疾患の数が多く、そのほとんどが非常にまれな疾患であるため、困難な場合があります。ある研究では、DM1の診断は症状発現から平均7年後、DM2の診断は平均14年後に行われることがわかりました。[ 22 ] [ 5 ]
その結果、DM1やDM2のような複雑な疾患で説明できる複数の症状を持つ人は、一般的にかかりつけ医から神経内科医に診断を依頼されます。症状の現れ方によっては、心臓専門医、眼科医、内分泌専門医、リウマチ専門医など、複数の専門医に紹介される場合もあります。さらに、症状の重症度や珍しい表現型の存在によって、臨床像が不明瞭になることもあります。
現在、DMの治療法はなく、治療は症状に基づいた対症療法が中心ですが、時間の経過とともに発生する可能性のある他の多くの問題（例えば白内障）を予測するためには、正確な診断が依然として必要です。正確な診断は、適切な医学的モニタリングと症状管理を支援するために重要です。さらに、遺伝リスクが高いため、すべての人に遺伝カウンセリングを提供する必要があります。麻酔に伴う深刻なリスクの可能性も重要なので、この疾患の存在はすべての医療従事者に周知されるべきです。
筋強直性ジストロフィーには主に 2 つのタイプがあります。タイプ 1 (DM1) は、シュタイネルト病としても知られており、重度の先天型と、より軽度の小児期発症型、成人期発症型があります。[ 23 ]この疾患は、顔面筋、上眼瞼挙筋、側頭筋、胸鎖乳突筋、前腕遠位筋、手内在筋、足関節背屈筋に最も多く見られます。[ 24 ]タイプ 2 (DM2) は、近位筋強直性ミオパチー (PROMM) としても知られており、よりまれで、一般的に DM1 よりも軽度の徴候と症状が現れます。[ 8 ]
DM1またはDM2遺伝子変異とは関連しない他の形態の筋強直性ジストロフィーが報告されている。[ 13 ]「DM3」の候補として提案された1つの症例[ 25 ]は、後にパジェット病および前頭側頭型認知症を伴う珍しい形態の封入体ミオパチーとして特徴づけられた。[ 13 ] [ 18 ] [ 26 ]
出生前検査を含む遺伝子検査は、確定診断された両方の病型で利用可能です。分子検査は診断のゴールドスタンダードとされています。
家族の遺伝子検査でDMPK遺伝子変異が判明している場合、妊娠中に胎児が影響を受けるかどうかを検査することが可能です。これは、妊娠10～12週目に絨毛膜絨毛採取（CVS）と呼ばれる方法で行うことができます。CVSでは、胎盤のごく一部を採取し、その細胞からDNAを分析します。また、妊娠14週以降に羊水穿刺によって、胎児を包む羊水を少量採取し、羊水中の細胞を分析する方法もあります。これらの検査にはいずれも流産のリスクがわずかに伴うため、詳細を知りたい方は医師または遺伝カウンセラーにご相談ください。さらに、着床前診断と呼ばれる方法もあり、この方法では、家族に遺伝性疾患がある場合でも、影響を受けない子供を授かることができます。この方法は実験段階であり、広く普及していません。この方法について詳しく知りたい方は、医師または遺伝カウンセラーにご相談ください。
DM1を発症するリスクのある人は、症状が現れる前に、トリヌクレオチド反復配列の伸長を受け継いでいるかどうかを検査することが可能です。これは予測検査と呼ばれます。予測検査では、症状が現れる年齢や病気の経過を予測することはできません。症状が出ていない子供の場合、原則として、成人として自立した未成年者を除き、検査は実施できません。
電気診断検査（EMGおよびNCS）は、筋強直症が患者に自覚される前に、筋強直症の電気的兆候を検出することができる。[ 5 ]
現在、筋強直性ジストロフィーの治療法や特異的な治療法はありません。治療は、特に生命を脅かす肺や心臓に関連する合併症に焦点を当てています。[ 27 ]心肺系に関連する合併症は、DM1による死亡の70%を占めています。[ 13 ]肺機能の低下は、麻酔中や妊娠中の生命を脅かす合併症につながる可能性があります。[ 27 ]
DM1では肺合併症が主な死因であり、6か月ごとに肺機能検査による肺機能モニタリングが必要である。 [ 27 ]中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸は日中の過度の眠気を引き起こす可能性があり、これらの患者は睡眠検査を受けるべきである。異常がある場合は、非侵襲的換気療法が提供される可能性がある。それ以外の場合、中枢神経刺激薬としてモダフィニルを使用する証拠があるが、コクランレビューではこれまでの証拠は決定的ではないとされている。
心臓合併症はDM1における2番目に多い死因であり、有害事象が発生する前に症状が現れることはほとんどない。[ 27 ]罹患したすべての人は、毎年または2年に1回の心電図検査を受けることが推奨される。[ 27 ]心臓伝導異常のある人は、ペースメーカーの挿入が必要になる場合がある。特定の質問票[ 28 ]を使用して測定できる生活の質の向上も、医療ケアの主な目的である。
筋強直性ジストロフィー患者に対する身体活動の有効性と安全性を判断するための質の高いエビデンスは不足している。[ 29 ]中程度の強度での筋力トレーニングと有酸素トレーニングの組み合わせが神経筋疾患患者にとって安全かどうかを判断するには、さらなる研究が必要であるが、有酸素運動と筋力トレーニングの組み合わせは筋力を増加させる可能性がある。[ 30 ] [ 29 ]エルゴメーター付き固定式自転車による有酸素運動は、DM1患者のフィットネスを向上させるのに安全かつ効果的である可能性がある。[ 31 ]心血管障害と運動および温度に対する筋強直性感受性のため、ボルグスケール、心拍数モニター、その他の身体活動測定による運動中の自己モニタリングについて患者を綿密に監視し、教育する必要がある。[ 32 ]
足関節背屈筋（背屈）の筋力低下は、歩行の遊脚期に床を越える能力を阻害し、人々は足踏み歩行パターンを採用する可能性があり[ 32 ]、足関節装具が適応となる場合がある[ 13 ] 。処方前に、手の機能、皮膚の状態、快適さなどの要因を評価する必要がある。頸部筋力低下に対しては、頸部装具も処方されることがある[ 13 ] 。
上肢および下肢の筋力低下、視覚障害、筋強直症は、最適な手の機能のために、移動補助具やボタンフック、柄付きスポンジなどの機能的適応機器を必要とする場合があります。補助器具や住宅改修が必要な場合は、理学療法士は作業療法士に紹介して、さらなる評価を受けることがあります。[ 13 ]
先天性ではない晩発性または成人発症のDM1の平均余命は50代前半であり[ 5 ]、肺合併症が主な死因で、次いで心臓合併症である[ 27 ] 。DM2の平均余命はまだ研究されていない[ 5 ] 。
DM1の有病率は10万人あたり5～20人（1:20,000～1:5000）です。[ 5 ]ニューヨークでは、10万人あたり最大48人（1:2100）がDM1の変異陽性と判定されましたが、これらの人全員が症状を発症したわけではありません。[ 33 ]またニューヨークでは、10万人あたり191人（1:525）にDM1の前変異が見つかりました。[ 33 ] DM2の有病率は不明ですが、遺伝学的研究では1:1830と推定されています。[ 5 ] DMは男性と女性にほぼ均等に影響します。米国では約3万人が罹患しています。ほとんどの集団では、DM1はDM2よりも一般的であるようです。しかし、最近の研究では、ドイツとフィンランドの人々の間では、2型糖尿病は1型糖尿病と同じくらい一般的である可能性があることが示唆されている。[ 1 ]
DM1は小児で診断される最も一般的な筋強直性ジストロフィーであり、その有病率は日本では10万人に1人、ヨーロッパでは10万人に3～15人である。[ 13 ]創始者効果のためか、ケベックなどの地域では有病率が500人に1人にも達する可能性がある。先天性筋強直性ジストロフィーの発生率は約2万人に1人と考えられている。
筋強直性ジストロフィーは、ドイツの医師ハンス・グスタフ・ヴィルヘルム・シュタイネルトによって初めて記述され、彼は1909年にこの疾患の6症例を初めて発表した。[ 34 ] フレデリック・ユースタス・バッテンやハンス・クルシュマンによる報告を含め、筋強直症の症例報告は以前にも発表されており、そのため1型筋強直性ジストロフィーはクルシュマン・バッテン・シュタイネルト症候群として知られることもある。[ 35 ] 1型筋強直性ジストロフィーの根本原因は1992年に特定された。[ 2 ]
筋特異的塩化物チャネル1（ClC-1）のスプライシング異常はDM1の筋強直性表現型を引き起こすことが示されており、モルフォリノアンチセンスを用いてClC-1 mRNAのスプライシングを修飾することでマウスモデルでは可逆的である。[ 36 ]
いくつかの小規模な研究では、イミプラミン、クロミプラミン、タウリンが筋強直症の治療に有用である可能性が示唆されている。[ 13 ]しかし、エビデンスが弱く、心臓不整脈などの副作用の可能性があるため、これらの治療法はほとんど使用されていない。2015年12月の最近の研究では、FDA承認の一般的な抗生物質であるエリスロマイシンがマウスの筋強直症を軽減することが示された。[ 37 ]エリスロマイシンのヒトでの研究が計画されている。エリスロマイシンは胃の問題を抱える患者に成功裏に使用されている。[ 38 ]
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