ダイオキシン類およびダイオキシン類似化合物

ダイオキシン類およびダイオキシン類似化合物（DLC ）は、環境中の残留有機汚染物質（POP）である化学物質のグループです。それらは主に燃焼やさまざまな工業プロセスの副産物ですが、ダイオキシン類似のPCBやPBBの場合は、意図的に生成された混合物の望ましくない微量成分です。^{[1] [2]}

毒性の強いものもありますが、毒性は30,000倍も異なります。これらは作用機序が同じであるため、同じグループに分類されています。これらはアリール炭化水素受容体（AH受容体）を活性化しますが、結合親和性が大きく異なるため、毒性やその他の影響に大きな違いが生じます。これらには以下が含まれます。^{[1] [3] [4]}

• ポリ塩化ジベンゾ-p-ジオキシン（PCDD）、または単にダイオキシン。PCDD はジベンゾ-p-ジオキシンの誘導体です。塩素原子の数と位置が異なる 75 種類の PCDD同族体があり、そのうち 7 種類は特に有毒で、最も有毒なのは2,3,7,8-テトラクロロジベンゾジオキシン（TCDD）です。
• ポリ塩化ジベンゾフラン（PCDF）、またはフラン。PCDF はジベンゾフランの誘導体です。135 種類の異性体があり、そのうち 10 種類はダイオキシンのような特性を持っています。
• ポリ塩化ビフェニル(PCB) はビフェニルから派生したもので、そのうち 12 種類は「ダイオキシン様」です。特定の条件下では、PCB は部分酸化によりジベンゾフランを形成することがあります。
• 上記クラスのポリ臭素化類似体も同様の効果を持つ可能性があります。
• 「ダイオキシン」は、より複雑なダイオキシンの基本化学単位である1,4-ダイオキシンまたはp-ダイオキシンを指すこともあります。この単純な化合物は持続性がなく、PCDD のような毒性はありません。

• 
  ポリ塩化ジベンゾ-p-ダイオキシン
• 
  ポリ塩化ジベンゾフラン
• 
  ポリ塩化ビフェニル
• 
  1,4-ダイオキシン

ダイオキシンは、塩素原子の数と位置によって毒性が異なります。ダイオキシンは毒性が大きく異なる幅広い化合物のクラスを指すため、リスク評価と規制管理を容易にするために毒性当量係数(TEF) の概念が開発されました。TEF は、ダイオキシンの 7 つの同族体、10 のフラン、12 の PCB に対して存在します。参照同族体は最も毒性の高いダイオキシン TCDD で、定義により TEF は 1 です。^[5]本質的には、特定の同族体の量にその TEF を掛けると、TCDD と毒性学的に当量となる量が得られ、この変換後にダイオキシンに似たすべての同族体を合計すると、結果として得られる毒性当量 (TEQ) が、TCDD として測定された混合物の毒性の近似値となります。

ダイオキシンは水にはほとんど溶けませんが、脂質には比較的溶けやすいです。そのため、プランクトン、植物の葉、動物の脂肪などの有機物と結合する傾向があります。また、灰や土壌などの無機粒子に吸着される傾向があります。^[6]

ダイオキシンは非常に安定しており、食物連鎖の中で蓄積する傾向があります。動物の体内では非常にゆっくりと排出されます。例えば、TCDDの半減期はヒトでは7～9年です。^{[4] [7] [8]} PCB汚染事件は、最も国民や規制当局の関心が高いため、ダイオキシン汚染事件として報告されることがよくあります。^{[9] [1]}

ポリ塩化ジベンゾ-p-ダイオキシン類には75種の同族体があるが、そのうち7種のみがアリール炭化水素受容体（AH受容体）に親和性があり、このメカニズムによって毒性を示す。重要な構造は、2、3、7、8位にあるいわゆる側方塩素である。これら4つの塩素は、微生物による分解を防ぐため、同族体を持続性にする。塩素を追加すると化合物の効力は弱まるが、基本的には用量が高くても効果は同じである。ジベンゾフラン類は135種あり、側方塩素がダイオキシン様であるものは10種ある。^[5]

PCB 化合物は 209 種類あります。PCDD と同様に、ダイオキシンのような活性には、各環の 3、4、および/または 5 位に少なくとも 2 つの側面塩素が必要です。AH 受容体は平面 (平坦) 構造を必要とするため、環間の C-C 軸に沿って自由に回転できる PCB 同族体のみが受容体に結合できます。2 位と 6 位のオルト位の置換基は回転を妨げ、分子が平面位をとるのを妨げます。モノオルト同族体 (2、2'、6、または 6' 位に 1 つの塩素) は、最小限の活性しかありません。2 つ以上のオルト塩素がある場合、顕著なダイオキシンのような活性は確認されていません。^[5]臭素化ダイオキシンとビフェニルは同様の特性を持っていますが、研究ははるかに少ないです。^[5]

多くの天然化合物はAH受容体に対して非常に高い親和性を持っています。これにはインドール、フラボン、ベンゾフラボン、イミダゾール、ピリジンが含まれます。^{[10] [1]}これらの化合物は急速に代謝されますが、食物からの継続的な摂取は、ダイオキシンの背景レベルと同様の受容体活性化を引き起こす可能性があります。^[11]ただし、典型的なダイオキシンのような毒性を引き起こす濃度には達しません。

アリール炭化水素受容体（AH受容体）は古代の受容体であり、その多くの機能はごく最近になってようやく明らかになった。^{[13] [14] [15]}これは6億年以上前にすべての脊椎動物に存在したタンパク質であり、その相同体は無脊椎動物と昆虫で発見されている。これは基本ヘリックスループヘリックス/ Per-Arnt-Sim （bHLH/PAS）転写因子ファミリーのメンバーとして分類され、多くの遺伝子の転写を変更する働きをする（図を参照）。^{[12] [16]} AH受容体の活性は正常な発達と多くの生理機能に必要である。AH受容体を欠損したマウス（ノックアウト）は心臓肥大、肝線維症、生殖障害、免疫障害などの病気にかかっている。^[1]

AH 受容体は、2 つの非常に異なる理由で毒物学に関連しています。第一に、AH 受容体は、異物と呼ばれる異物の代謝に重要ないくつかの酵素を誘導します。これらには、酸化第 I 相酵素と接合第 II 相酵素の両方が含まれ、たとえば、CYP 1A2、CYP1B1、CYP2S1、CYP2A5、ALDH3、GSTA1、UGT1A1、UGT1A6、UGT1A7、NQO1 などがあります。^[17]これは本質的に、異物による毒性や発がん性の影響を防ぐ保護機能ですが、状況によっては、変異原性や発がん性のある反応性代謝物の生成につながることもあります。この酵素誘導は、多くの天然または合成化合物、たとえば、ベンゾ(a)ピレンなどの発がん性多環式炭化水素、^[17]いくつかの天然化合物、^[10]およびダイオキシンによって開始される可能性があります。^[1]第二に、AH受容体は、高用量のダイオキシンの毒性効果につながる遺伝子の活性化またはサイレンシングに関与しています。^[1]高用量のTCDDはおそらく数百の遺伝子の転写に影響を与える可能性があるため、ダイオキシンの多数の毒性効果に重要な遺伝子はまだよくわかっていません。^[18]

ダイオキシン様化合物がAH受容体に結合することで、CALUX（化学活性化ルシフェラーゼ遺伝子発現）バイオアッセイを使用してサンプル中のダイオキシン様活性の総量を測定することが可能になった。その結果は、環境サンプル中のはるかに高価なガスクロマトグラフィー-高解像度質量分析法で測定されたTEQレベルに匹敵するものである。^[19]

ダイオキシンの毒性は、生理学的に重要な受容体の不適切な活性化に基づいているため、用量反応を慎重に考慮する必要があります。^[1]多くの受容体の不適切な刺激は毒性の結果につながります。たとえば、ビタミンAの過剰摂取はレチノイド受容体の不適切な活性化につながり、たとえば奇形を引き起こします。また、コルチコステロイドまたは性ホルモンの過剰摂取は、多くの悪影響につながります。したがって、生理学的範囲付近で受容体の活性化を引き起こす低用量の影響と、毒性の高い用量の影響を区別することが重要です。これは、人間の間でも曝露に大きな違いがあるため、なおさら重要です。今日、西洋の人々は、5〜100ピコグラム/ g（体脂肪中のTEQとして）の濃度につながる用量でダイオキシンにさらされており、偶発的または意図的な中毒における最高濃度は10,000〜144,000 pg/gであり、劇的ではあるものの致命的ではない結果につながります。^[1]

ダイオキシンが人間と動物に及ぼす最も重大な毒性は、がんと子孫の発達への影響である。どちらも高用量で記録されており、最も正確には動物実験である。発達への影響に関しては、多くの集団における現在のダイオキシン濃度は、何らかの影響を引き起こすレベルからそれほど離れていないという点で合意されているが、安全レベルについてはまだ合意が得られていない。^{[1] [20]}がんに関しては、高毒性用量から現在の低曝露量へのリスクをどのように推定するかについて意見の相違がある。^[1]

ダイオキシンおよび関連産業毒物のAh受容体への親和性は、免疫毒性、内分泌作用、腫瘍促進などの毒性作用の全てを完全に説明するものではないが、毒性反応は、特定の濃度範囲内では通常用量依存的であるように思われる。多相性の用量反応関係も報告されており、ダイオキシンの癌発生率における真の役割についての不確実性と議論につながっている。^[21]ダイオキシンの内分泌かく乱作用は、AH受容体活性化の下流機能として発生すると考えられており、特に甲状腺の状態は曝露の敏感なマーカーである。TCDDは、他のPCDD、PCDF、およびダイオキシン様コプラナーPCBと同様に、ホルモンの直接的なアゴニストまたはアンタゴニストではなく、ER-CALUXおよびAR-CALUXなどのこれらの活性を直接スクリーニングするアッセイでは活性ではない。これらの化合物には、直接的な変異原性または遺伝毒性活性があることも示されていない。^[22]アロクロールなどのPCB混合物には、エストロゲン作動薬として知られているが、毒性の点ではダイオキシン類に分類されていないPCB化合物が含まれている可能性がある。3-クロロジベンゾフランなどの低塩素化化学物質には変異原性作用が確認されているが、これは持続性でもなくAH受容体作動薬でもない。^[23]

高用量。動物実験でダイオキシンの毒性に関連すると報告されている症状は、影響を受ける生物系の範囲と、これらの症状を引き起こすために必要な投与量の範囲の両方において、信じられないほど多岐にわたります。^{[4] [1] [3]} 単回の高用量ダイオキシン曝露による急性影響には、飼料摂取量の減少と消耗症候群があり、通常は1～6週間で動物が死亡します。^{[12]これまでの毒性研究のほとんどは、} 2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシンを使用して行われてきました。

TCDDのLD ₅₀は種によって大きく異なり、同じ種でも系統によって大きく異なります。最も顕著な差は、一見類似しているように見えるハムスターとモルモットの間です。モルモットの経口LD _{50 は}0.5～2 μg/kg体重と低いのに対し、ハムスターの経口LD _{50 は}1～5 mg/kg体重と高くなります。^[4]マウスやラットの系統間でも、急性毒性には10倍から1000倍の差がある場合があります。肝臓、胸腺、その他の臓器に多くの病理学的所見が見られます。胸腺萎縮などの影響は多くの種で一般的ですが、例えば肝臓毒性はウサギで典型的です。^[4]

低用量。成体動物に低用量を摂取させた場合、毒性の兆候はほとんど見られませんが、胎児期、新生児期、そしておそらく思春期を含む発達段階において、ダイオキシンレベルが低い場合でも発達影響が起こる可能性があります。 ^[24]よく知られている発達影響としては、口蓋裂、水腎症、歯の発達と性発達の障害、内分泌への影響があります。^[24]驚くべきことに、酵素誘導、いくつかの発達影響、および新食への嫌悪は、急性高用量毒性に対して異なる反応を示す動物において、同様の用量レベルで起こります。そのため、ダイオキシンの影響は、タイプ I 影響（酵素誘導など）とタイプ II 影響（致死性、肝臓障害、食欲不振、および腫瘍促進）に分けられることが示唆されています。^[1]その理由は、異なる遺伝子に対する AH 受容体の転写活性化ドメイン構造の要件が異なるためと考えられます。これらの低用量効果のいくつかは、実際には毒性ではなく保護的であると解釈できる（酵素誘導、新しい食品への嫌悪感）。^[1]

高用量。高用量でのダイオキシンの毒性は、事故、故意の中毒、食品汚染事件、および高産業曝露の後に十分に文書化されている。^{[1] [25]} 1998年にオーストリアのウィーンで3人の女性が大量のTCDDで中毒になった。脂肪組織中のTCDDの最高濃度は144,000 pg/gで、人間で報告された最高値だった。主な症状は重篤な皮膚疾患である塩素座瘡だった。被害者は一命を取り留め、他の症状は初期の胃腸症状と無月経の後は軽度だった。^{[26]もう一つの急性事件は、2004年のウクライナの当時大統領候補だった}ヴィクトル・ユシチェンコの故意の中毒である。脂肪中のTCDD濃度は108,000 pg/gだった。この場合も、最も顕著な症状は、肝炎と膵炎を示唆する初期の胃痛の後に起こった塩素座瘡だった。^[27]これらのエピソードは、投与量が最大25μg/kgであったことから、人間は最も敏感な動物ほど敏感ではないことを示しています。

熱交換器に使用されていたPCB油が原因で、2件の深刻な食品汚染事故が発生した。^[1] PCB油は、日本（油症1968年）と台湾（油成病1979年）の何千人もの人が消費した米ぬか油に漏れた。毒性作用は、ダイオキシン様PCBおよびPCDFに起因するとされている。それらの1日あたりの摂取量は、現在の平均摂取量の10万倍にも達した。^[1]多くの皮膚障害、塩素座瘡、まぶたの腫れ、目のマイボーム腺の分泌過多があった。油症および油成病の母親から生まれた赤ちゃんは通常より小さく、色素が濃く、出生時の歯や歯の変形が見られることもあった。胎児死亡や流産は一般的であった。^[28]

おそらく最もよく知られているダイオキシン事故は、1976年にイタリアのセベゾで発生した。クロロフェノールのタンクから、数キログラムのTCDDを含む内容物が空気中に放出され、市街地の大部分を汚染した。最も高いTCDDレベルは子供の体内で検出され、脂肪1グラムあたり56,000 pgに達した。急性の影響は塩素座瘡に限られていたが、ウサギなど多くの動物は汚染された草を食べた後に死亡した。^[29]子供のときに被曝した人々には25年後に歯の異常が見られ、35年後にはがんリスクのわずかな増加が確認された。^[1]

動物実験によると、発達への影響は成人への影響よりもはるかに重要である可能性がある。これには歯の発達障害^[30]や性的発達障害^{[31]が含まれる。}

反応の多様性の一例は、セベソ原発事故後の研究で明確に見られ、被爆した男性の精子数と運動性は、被爆が思春期前、思春期中、思春期後であったかどうかによって、異なる影響を受けたことが示されています。 ^[32]

職場では多くの症状が見られるが、クロロフェノール、クロロフェノキシ酸除草剤、溶剤など、常に多数の化学物質にさらされてきた。そのため、ダイオキシンが原因であるという決定的な証拠を得ることは困難であった。これまでのところ、最も証明されている影響は塩素座瘡である。成人で疑われる影響は、肝臓障害、ヘム代謝、血清脂質レベル、甲状腺機能の変化、糖尿病、免疫学的影響である。^[29]

低曝露。食品などからの低曝露後の影響は証明が困難である。現代人のダイオキシン濃度は5～20 pg/g（脂肪中のTEQ）、高齢者では50～100 pgである^{[33] [34]}。これは中毒時の濃度（上記参照）の少なくとも1000倍低い。ダイオキシン濃度が高かった1970年代と1980年代には、長期間の授乳後に歯の変形が起こる可能性が高いと考えられてきた。^[35] 1990年代と2000年代に濃度が低下すると、影響は見られなくなった。^[1]ロシアの研究によると、8～9歳のときにダイオキシン濃度が高かったとき、18～19歳の若い男性の精子数は低かった。^[36]これは、男の子とその母親に比較的高い曝露を引き起こす工業環境でのことである。^[1]欧州食品安全機関（EFSA）の汚染委員会は、ロシアの子供の研究に基づいて耐容週間摂取量（TWI）レベルを下げることを勧告した。 ^[20]この勧告は、特定の魚など重要で健康的な食品の利益の喪失から生じる競合リスクを適切に考慮していないため、異議を唱えられる可能性がある。^[1] TWIレベルは母乳育児には適用されない。母乳の利益はダイオキシンのわずかなリスクよりもはるかに重要であると判断されるからである。^[37]一般的な結論としては、発達への影響に関する安全域はあまり大きくないが、現在の人口レベルのダイオキシンでは毒性影響は起こりそうにないということである。

多数の横断的研究により、2 型糖尿病とダイオキシンを含むいくつかの POP 化合物との関連が示されています。 ^[38]このような観察研究では因果関係を証明することはできません。つまり、一方が他方の原因であることを証明しない関連がある可能性があります。主な問題は、半減期が長く、脂質に蓄積する傾向があるという点だけが共通している、まったく異なる多くの POP で同様の関連が見られることです。これは、これらすべてが、2 型糖尿病の最も一般的な原因である食事と肥満に関連している可能性があることを示唆しています。^[1]

長年にわたり、ダイオキシンが子宮内膜症、性的発達、肝機能、甲状腺ホルモンレベル、白血球レベル、免疫機能、さらには学習や知能に及ぼすさまざまな影響について推測されてきました。これらの影響のいくつかは、（セベソ災害のように）大量の曝露後に起こり得るものですが、これらの主張は、人口の潜在的な曝露に基づいているだけで、ダイオキシン濃度の実際の測定値によって裏付けられていません。 [ ^29]たとえば、子宮内膜症に関連していると主張されている漂白タンポンからの吸収^[39]は、食物からの毎日のダイオキシン摂取量と比較すると微々たるものです。^[33]

ダイオキシンは動物実験では発がん性物質であることが確立されているが、その正確なメカニズムは明らかではない。ダイオキシンは変異原性や遺伝毒性はない。^{[1] [22] [40]} 米国環境保護庁は、ダイオキシンおよびダイオキシン毒性の原因となる物質の混合物を「ヒトに対する発がん性がある可能性が高い」物質として分類している。^[41]国際がん研究機関は、動物に対する明らかな発がん性とヒトに関するデータが限られていることに基づき、TCDD をヒトに対する発がん性物質（クラス 1）に分類しており、^[42]その後、2,3,4,7,8-PCDF および PCB 126 もクラス 1 発がん性物質に分類している。^[43]そのメカニズムは主に促進作用であると考えられている。つまり、ダイオキシンは他の要因によって引き起こされる腫瘍の形成を促進し、腫瘍の成長を阻害する正常なメカニズムに悪影響を与える可能性がある。^[22]一部の研究者は、ダイオキシンがミトコンドリアの非常に異なる経路を介して癌の進行を誘発するとも提唱している。^[44]

ダイオキシンの多くの毒性エンドポイントと同様に、明確な用量反応関係を確立することは困難である。事故または高レベルの職業上の曝露の後には、ヒトの発がん性に関する証拠がある。^{[45] [46]}がんの増加は中程度であり、実際、油症やユーチェン中毒、セベソ事故、複合職業コホートのような高レベルの事故または職業上の曝露の後でさえ、統計的有意性に達することは困難であった。^[1]したがって、低レベルのダイオキシンでのがんリスクに関する論争は理解できる。^{[1] [21] [45] [34] IARCの評価[43]}の問題は、ハザード、すなわちあらゆる用量での発がん性のみを評価することである。非遺伝毒性ダイオキシンには実用的な安全閾値がある可能性があり、現在の人口レベルではがんのリスクはない。したがって、発達への影響から保護するために毎日の摂取制限が設定されている場合、がんリスクも同様に処理されるという点については合意が得られている。^{[37] [1]}体内のダイオキシン濃度が高い漁師の間では、がんによる死亡者数は増加するどころか減少した。^[47]これは、重要な有益な食品や母乳育児の場合、他のリスクの増加や利益の損失を避けるために、制限を設定する前に徹底した利益とリスクの分析が必要であることを意味している。^[48]

ダイオキシンの毒性に関する用量反応関係の不確実性と変動性、およびダイオキシンの生体内蓄積能力のため、WHOの専門家は、この不確実性を考慮し、あらゆる状況で公衆の安全を確保するために、ダイオキシンの耐容一日摂取量（TDI）を非常に低く、1～4 pg/kg体重/日、すなわち70kgの人1日あたり7x10 ⁻¹¹～ 2.8x10 ^{−10 gと推奨している。 [37]}そして、当局は、約2 pg/kgのTDIに相当する週ごとまたは月ごとの摂取レベルを設定している。^[1]ダイオキシンは極めてゆっくりと排出されるため、生涯にわたって蓄積される体内負荷量は一日の摂取量に比べて高く、限度値を時折わずかに超えた程度では負荷量はあまり変化しない。したがって、長期にわたる摂取量は一日の摂取量よりもはるかに重要である。^[1]具体的には、TDIは、妊娠前の生涯を通じて毎日このような量のダイオキシンを摂取した母親から生まれた子供の安全を保証するために評価されています。^[37]他の人口グループのTDIはこれより高い可能性があります。

異なる評価の違いの重要な原因の 1 つは発がん性です。TCDD ががんを引き起こす際の用量反応が直線的であれば、それは真のリスクである可能性があります。用量反応が閾値型または J 型であれば、現在の濃度ではほとんどまたはまったくリスクはありません。毒性のメカニズムをよりよく理解することで、リスク評価の信頼性が向上することが期待されます。^{[2] [49]最近、}欧州食品安全機関(EFSA)の汚染委員会によって発達への影響も再評価されました。委員会は、耐容週間摂取量(TWI) を 14 pg/kg から 2 pg/kg に減らすことを提案しています。^[20]これは、欧州諸国に受け入れられる前に、別の論争を引き起こす可能性があります。^[1] 1970 年代と 1980 年代のダイオキシンの摂取量と母乳中の濃度は現在よりも 5 倍から 10 倍高く、影響はほとんど見られず、歯に軽度の発達影響がある可能性があります。^[1]

ダイオキシン様化合物はすべて、アリール炭化水素受容体 (AHR) を介した共通の作用メカニズムを共有していますが、その効力は非常に異なります。つまり、それらすべてによって同様の効果が発生しますが、それらのいくつかは TCDD よりもはるかに大きな用量が必要です。AHR への結合と環境および生物内での持続性は、いわゆる「側方塩素」の存在に依存します。ダイオキシンおよびフランの場合、塩素は 2、3、7、および 8 番目の位置で置換されます。^[3]側方塩素以外の塩素が 1 つ増えるごとに効力は低下しますが、質的には効果は同様です。したがって、異なるダイオキシン同族体の単純な合計は、毒性の有意義な尺度ではありません。さまざまな同族体の毒性を比較し、混合物の毒性学的に意味のある合計を作成できるようにするために、毒性等価 (TEQ) の概念が作成されました。^[5]

各同族体には毒性等価係数（TEF）が与えられている。 ^{[5] [50]}これは、TCDDと比較した相対的な毒性を示す。ほとんどのTEFは動物の生体内毒性データから抽出されているが、これらがない場合（一部のPCBの場合など）、信頼性の低い生体外データが使用されている。^[5]同族体の実際の量または濃度にTEFを掛けると、その積は問題の化合物と同じ大きさの効果を持つTCDDの仮想量または濃度となる。この掛け算は混合物中のすべての化合物に対して行われ、これらの「TCDDの当量」は単純に加算され、混合物と毒性学的に同等なTCDDの量または濃度であるTEQが得られる。

TEQへの変換により、最もよく研​​究されているTCDDに関するすべての研究を使用して混合物の毒性を評価することが可能になります。これは規制作業で最も役立ちますが、科学的研究にも使用できます。^[51]これはすべてのアルコール飲料の一般的な測定に似ています。ビール、ワイン、ウイスキーを無水アルコールとして一緒に追加すると、この合計が毒物学的に意味のある総影響の測定値になります。

TEQ は、AHR によって媒介されるダイオキシンのような影響にのみ適用されます。一部の毒性影響 (特に PCB) は AHR とは無関係である可能性があり、TEQ の使用では考慮されません。

TEF は、科学的事実というよりは、ある程度の科学的判断を伴う近似値でもあります。したがって、TEF は随時再評価される可能性があります。1980 年代以降、TEF にはいくつかのバージョンがあります。最新の再評価は、2005 年に世界保健機関の専門家グループによって行われました。

(T = テトラ、Pe = ペンタ、Hx = ヘキサ、Hp = ヘプタ、O = オクタ)

• 
  2,3,7,8置換PCDD ^[5]
• 
  2,3,7,8-置換PCDF ^[5]
• 
  ダイオキシン様PCB ^[5]

グリーンピースや他の環境保護団体は塩素産業の段階的廃止を求めている。^{[52] [53] [54]}しかし、塩素産業の支持者は「塩素を禁止すれば、第三世界の何百万人もの人々が消毒された水が不足して死ぬことになる」と述べている。^[55] シャロン・ベダーらは、ダイオキシン論争は非常に政治的であり、大企業はダイオキシン問題の深刻さを軽視しようとしていると主張している。^{[53] [54] [56]}関係する企業は、ダイオキシン反対運動は科学ではなく「恐怖と感情」に基づいているとしばしば述べている。^[57]

ダイオキシン様化学物質の摂取のほとんどは動物由来の食品からで、国によって異なりますが、肉、乳製品、魚が主流です。^{[1] [58]}ダイオキシンおよびダイオキシン様PCBのTEQとしての1日あたりの摂取量は100 pg/日程度、つまり1～2 pg/kg/日です。^[1]多くの国では、厳格な排出規制により乳製品と肉の絶対的および相対的重要性の両方が減少し、総摂取量の減少をもたらしました。たとえば、英国では、1982年のPCDD/Fの総摂取量は239 pg/日でしたが、2001年にはわずか21 pg/日でした（WHO-TEQ）。^[3]半減期が非常に長いため（たとえばTCDDでは7～8年）、体内負荷量はほぼ生涯にわたって増加します。そのため、濃度は20歳から60歳までの間に5～10倍に増加する可能性がある。^{[1] [59] [60]}同じ理由で、食品汚染事件後などの短期間の高摂取は、それが極端に高いか、数か月または数年続く場合を除き、重要ではない。^[1]

体内負荷量が最も高かったのは1970年代から1980年代初めにかけての西ヨーロッパで、^{[1] [61] [62]}傾向は米国でも似通っています^[63]時間的傾向を測る最も有用な指標は、数十年にわたって測定された母乳中の濃度です^{[33] [61]}多くの国で濃度は1970年代の約10分の1にまで減少し、総TEQ濃度は現在5～30 pg/g脂肪のオーダーになっています^{[1] [61]}（単位に注意してください。pg/gはng/kg、あるいは米国で時々使用される非標準表現のpptと同じです）。^[3]この減少は厳格な排出規制と食品中の濃度規制によるものです。^{[64] [65]}米国の若年成人女性（年齢層20～39歳）では、濃度は2001～2002年に9.7 pg/g脂質でした（幾何平均）。^[60]

一部の地域では、自給自足の漁師などの特定の職業の人々は、例外的に大量のダイオキシンや関連物質にさらされています。 ^[66]これは、産業分野での高い曝露とともに、ダイオキシンの健康リスクに関する最も貴重な情報源である可能性があります。^[47]

ダイオキシンは脂肪や油（例えば魚や肉）に溶解している場合、消化管からよく吸収されます。^[4]一方、ダイオキシンは土壌粒子にしっかりと吸着する傾向があり、吸収率は非常に低い可能性があります。汚染された土壌では、TEQの投与量の13.8％が吸収されました。^[67]

ダイオキシンが環境中に残留する原因となる同じ特性が、人間や動物における排出の遅さにも影響している。ダイオキシンは水溶性が低いため、腎臓はそのままでは尿中に排泄できない。ダイオキシンはまず、より水溶性の高い代謝物に代謝されなければならないが、その代謝は、特に人間においては極めて遅い。このため、すべてのダイオキシンの生物学的半減期は数年になる。TCDD の半減期は 7 ～ 8 年、その他の PCDD/F は 1.4 ～ 13 年と推定されており、PCDF は平均して PCDD よりもわずかに短い。^{[1] [3] [68]}

哺乳類では、ダイオキシンは主に脂肪中に存在します。脂肪中の濃度は、血清脂肪、脂肪組織脂肪、乳脂肪のいずれであっても、比較的類似しているようです。このため、母乳を分析することでダイオキシン負荷を測定することができます。^[61]しかし、少なくとも実験動物では、最初は1回投与後、肝臓に高濃度が見られますが、数日後には脂肪組織が優勢になります。しかし、ラットの肝臓では、高用量によりCYP1A2酵素が誘導され、これがダイオキシンと結合します。したがって、投与量に応じて、げっ歯類では脂肪と肝臓組織の濃度比が大幅に変化する可能性があります。^[4]

ダイオキシンには一般的な用途はない。化学研究や毒物学研究のために小規模に製造されているが、ほとんどは紙パルプの塩素漂白、農薬製造、焼却などの燃焼プロセスなどの工業プロセスの副産物として存在する。枯葉剤のエージェントオレンジには微量のダイオキシン不純物が含まれており、その結果深刻な健康問題を引き起こした。^[70]木材防腐剤のペンタクロロフェノールには、ダイオキシンとジベンゾフランが不純物として含まれていることが多かった。^[71]ストックホルム条約は2001年にダイオキシンの製造と使用を禁止した。

PCDD/F化合物は、科学研究用に少量が使用される以外、いかなる目的においても合成されたことはありません。^[12]有機物、酸素、塩素が適切な温度で利用できる場合はいつでも、少量のPCDD/Fが生成されます。^[1]これは、銅などの金属触媒によって増強されます。最適な温度範囲は400℃（752℉）から700℃（1,292℉）です。つまり、直火、建物火災、家庭用暖炉、および適切に操作または設計されていない固形廃棄物焼却炉など、最適とは言えない条件で有機物が燃焼すると、生成が最も高くなります。^[3]歴史的に、自治体および医療廃棄物の焼却はPCDD/Fの最も重要な発生源でした。

PCB化合物は、常に低濃度のダイオキシン様PCBおよびPCDFを含み、さまざまな技術的目的のために合成されました（ポリ塩化ビフェニルを参照）。これらは、火災、変圧器や熱交換器からの漏洩、または埋立地や焼却中のPCB含有製品などの事故を通じて環境に流入しました。PCBは揮発性が高いため、航空機で長距離輸送され、北極を含む世界中に分布しました。混合物中のPCBのごく一部だけがダイオキシン様です。^[1]

PCDD/F の他の供給源としては、以下のものがあります。

• 制御不能な燃焼、特に廃棄物の野焼き（「裏庭の樽焼き」）、偶発的な火災、山火事。これらが現在最も重要な発生源です。^[1]
• 金属の製錬と精製
• パルプと紙の塩素漂白は、歴史的に水路へのPCDD/Fの重要な排出源であった。^[50]
• いくつかの化学物質、特にPCB、クロロフェノール、クロロフェノキシ酸除草剤、ヘキサクロロフェンの合成副産物。^[42]
• (歴史的) 1,2-ジクロロエタンと1,2-ジブロモエタンの添加剤を含む有鉛燃料を使用するエンジン。

PCDD/F の生成を減らすために、ほぼすべての産業源に改善と変更が加えられてきました。廃棄物の焼却では、1980 年代から 1990 年代にかけてダイオキシンのような化合物をめぐる大きな報道と懸念が、特に新しい焼却施設や廃棄物エネルギー施設が提案される際に、一般の人々の意識に浸透し続けています。これらの懸念の結果、燃焼温度の上昇 (1,000 °C (1,830 °F) 以上)、炉の制御の改善、有機化合物の完全な酸化を確実にするために十分な滞留時間の割り当てなど、焼却プロセスが改善されました。セメント窯での都市廃棄物および固形産業廃棄物の焼却または「コプロセシング」は、1,400～1,500 °C (2,550～2,730 °F) という非常に高い温度にもかかわらず、PCDD/F 化合物のもう 1 つの実証済みの発生源であり、コプロセシングが主要な廃棄物管理戦略としてますます採用されている国では、適切な環境監視と制御が実施されていない場合、リスクをもたらします。^[72]理想的には、焼却プロセスは、ガスがPCDD/Fの形成が可能な400〜700℃の温度範囲を通過する前に、すべての炭素をCO2に酸化し_、すべての塩素をHClまたは無機塩化物に変換する。これらの物質は簡単に有機化合物を形成できず、HClはスクラバーで簡単かつ安全に中和され、 CO2_は大気中に放出される。無機塩化物は灰に組み込まれる。

スクラバーと微粒子除去システムは、高度な焼却施設でも生成される PCDD/F の一部を捕捉することができます。これらの PCDD/F は通常は破壊されずにフライアッシュに移行します。比較的低温で気相 PCDD/F を破壊する触媒システムが設計されています。この技術は、焼却施設の末端にある バグハウスまたはSCRシステムと組み合わせられることがよくあります。

排出される排ガス中のダイオキシン様化合物の濃度に対する欧州連合の制限値は0.1 ng/Nm³ TEQである。^{[74] [75]}

^{ヨーロッパ[76]}と米国^[77]の両方で、排出量は1980年代から劇的に減少しており、90％も減少しています（図を参照）。これにより人体への負荷も減少しており、母乳中のダイオキシン濃度の低下によって明確に実証されています。^[61]都市ごみ焼却炉からの排出量が大幅に減少したため、森林火災や山火事など、ダイオキシン様化合物の潜在的に大きな発生源が産業発生源に比べて増加しています。^[78]ただし、入手可能なデータの不確実性のため、これらは総インベントリには含まれていません。^[79]森林火災を含む偶発的な火災の環境影響に関する最近の研究では、ダイオキシン（PCDD/Fs）からの排出量は交通や都市ごみの燃焼による排出量とほぼ同等であると推定されています。^[80]

廃棄物の野焼き（裏庭での樽焼き）は効果的には減少しておらず、米国では今やダイオキシンの最も重要な発生源となっている。米国の年間総排出量は1987年の14キログラム（31ポンド）から2000年には1.4キログラム（3.1ポンド）に減少した。しかし、裏庭での樽焼きは0.6キログラム（1.3ポンド）から0.5キログラム（1.1ポンド）にわずかに減少しただけであり、2000年には裏庭での焼却だけでダイオキシンの総量の3分の1以上が発生した。^[77]

人為的な汚染がない土壌でも、低濃度のダイオキシンが見つかっています。ドイツでは牛乳の汚染という不可解な事例が見つかりました。原因は動物の飼料に添加されたカオリンであることが判明しました。ダイオキシンは1996年以来、ヨーロッパとアメリカの粘土で繰り返し検出されており、粘土の汚染は古代の森林火災または粘土の堆積中にPCDD/Fが濃縮された同様の自然現象の結果であると考えられています。^[81]

サトウキビ栽培では、砂糖を抽出した後に残るバガスが大量にエネルギー生産（製糖工場自体と他の消費者の両方で使用されるプロセス熱と電気エネルギーの両方）に使用され、地元ではダイオキシンの顕著な発生源であると考えられてきました。 ^{[82]これは基本的に、}バイオマスを燃焼するとダイオキシンが発生し、燃焼は十分な高温で行われ、排ガスは適切にろ過されるべきであることを示しています。ガスと汚染物質の処理には、サトウキビ産業ではベンチュリー型などの湿式ガススクラバーがよく使用されます。さらに、他の処理システムとして、静電集塵機とバグフィルターも使用されます。^[83]これらの方法は不十分な場合があります。^{[82] [83] [84]}低温で不完全燃焼する不適切に燃焼されたバイオマスは、屋内空気汚染による健康への悪影響の多くを引き起こし、木材や牛糞などのバイオマスが調理や家庭暖房に一般的に利用できる唯一の燃料であることが多い南半球で特に問題になっています。バイオマスが低酸素状態で燃焼すると、ダイオキシンに加えて、一酸化炭素などの不完全燃焼による他の有害な生成物も放出されます。プラスチック、特にポリ塩化ビニルなどの塩素含有プラスチックを燃料や着火剤として使用すると、ダイオキシンの排出量がさらに増加し​​ます。

ダイオキシン様化合物のすべてのグループは、環境中に残留します。側方塩素（位置2、3、7、および8）を持つPCDD/Fを分解できる土壌微生物や動物はほとんどありません。^[85]親油性（脂肪のような環境を求める傾向）と非常に水溶性が低いため、これらの化合物は水環境から脂質細胞構造を持つ生物に移動します。これは生物蓄積と呼ばれます。塩素処理の増加により、安定性と親油性の両方が高まります。ただし、塩素数が非常に高い化合物（オクタクロロジベンゾ-p-ダイオキシンなど）は溶解性が非常に低いため、生物蓄積が妨げられます。^{[85]生物蓄積の次に}生物濃縮が続きます。脂溶性化合物は、まず植物プランクトン（植物性プランクトン、たとえば藻類）などの微生物に蓄積されます。植物プランクトンは動物プランクトンによって消費され、動物プランクトンが昆虫などの無脊椎動物によって消費され、さらに小魚によって消費され、さらに大型の魚やアザラシによって消費されます。高等生物がエネルギーを生成するために獲物の脂肪を使用するときに、残留化学物質が「燃焼」されないため、各段階または栄養段階で濃度が高くなります。

生物濃縮と生物濃縮のため、栄養ピラミッドの頂点にいる種はダイオキシン様化合物に対して最も脆弱である。ヨーロッパでは、オジロワシと数種のアザラシが残留性有機汚染物質による中毒で絶滅の危機に瀕している。^[86]同様に、アメリカでは、POPsが卵殻の薄化やその他の生殖障害を引き起こしたため、ハクトウワシの個体数が減少。 ^{[87]通常、この衰退は主に}DDTに起因するとされているが、ダイオキシンも生殖への影響の原因となる可能性がある。アメリカでもヨーロッパでも、多くの水鳥のダイオキシン濃度は高いが、通常、繁殖の成功を妨げるほど高くはない。^{[86] [88]}冬季の補助給餌やその他の対策により、オジロワシは回復しつつある（オジロワシを参照）。また、バルト海のワモンアザラシも回復しつつある。

人間も栄養ピラミッドの頂点に位置しており、特に新生児は顕著です。母乳のみで育った新生児は合計800 pg TEQ/日の曝露があると推定され、体重ベースの被ばく量は242 pg TEQ/kg/日となります。^[89]食物源が多数あるため、成人の曝露は平均1 pg TEQ/kg-日とはるかに低く、^{[89]成人のダイオキシン濃度は10～100 pg/gと、ほぼ魚のみを餌とするワシ[86]}やアザラシの9000～340,000 pg/g（脂質中のTEQ）と比べるとはるかに低くなっています。

ダイオキシン様化合物の同族体は、その物理化学的性質が異なるため、人間への経路が全て同じというわけではない。TEQ で測定すると、人間の組織で主要な同族体は 2,3,7,8-TCDD、1,2,3,7,8-PeCDD、1,2,3,6,7,8-HxCDD、および 2,3,4,7,8-PeCDF である。^[3]これは、ヘプタ同族体やオクタ同族体が優勢となる可能性のあるほとんどの発生源とは大きく異なる。2005 年に TEF 値を再評価した WHO パネルは、すべての同族体が等しく重要ではないため、排出量を無批判に TEQ で測定すべきではないという懸念を表明した。^[5]彼らは、「非生物的マトリックスから人間へのリスク評価を行う際には、各マトリックスの運命、輸送、および生物学的利用能などの要因を具体的に考慮する必要がある」と述べた。^[5]

すべてのPOPsは水に溶けにくいが、特にダイオキシンは水に溶けにくい。そのため、クロロフェノールなどの主要な化学物質による深刻な汚染の場合でも、地下水汚染は問題になっていない。^[90]表層水中では、ダイオキシンは有機粒子と無機粒子に結合している。

TCDD は光化学的脱塩素化に敏感であることが長い間知られていました。直射日光や紫外線にさらされると、数時間で分解します。^[91]土壌やその他の環境中のダイオキシンを除去するために、光触媒やその他の方法もテストされてきました。^{[92] [93]}ダイオキシンは土壌粒子にしっかりと吸着し、微生物による分解（主に脱ハロゲン化によるもので、Dehalococcoides CBDB1 がその一例です）^{[94] [95]は非常に遅いため、研究者は分解を促進するメカニズム[96]}や、バイオレメディエーションの目的で特に活性の高い微生物種を見つけるための探索を積極的に行ってきました。 ^{[97] [92] [93]}概して、これはあまり成功していません。さらに、動物の腸内微生物叢との相互作用はほとんどわかっていません。^[98]

人間の最も重要な曝露源は、動物由来の脂肪分の多い食品（上記の「人間の摂取量」を参照）^[33]と母乳^[89]です。最も重要な摂取源については、国によって大きなばらつきがあります。米国と中央ヨーロッパでは、牛乳、乳製品、肉が圧倒的に重要な摂取源となっています。一部の国、特にフィンランドやスウェーデンでは、汚染されたバルト海の魚や他の摂取源からの摂取量が非常に少ないため、魚が重要です。^[3]ほとんどの国では、過去20年間の厳格な規制により、ダイオキシンの摂取量が大幅に減少しました。

歴史的に、ダイオキシンへの職業上の曝露は大きな問題となってきた。^[42]ダイオキシンは、PCB、クロロフェノール、クロロフェノキシ酸除草剤、その他の塩素化有機化学物質の製造において、重要な毒性副産物として生成される。このため、衛生管理の不十分な環境で作業員が極めて高い曝露を受けることとなった。多くの作業員が塩素座瘡を患った。米国のNIOSHの研究では、曝露を受けた人のTCDDの平均濃度は233 ng/kg（血清脂質中）であったのに対し、曝露が15～37年前であったにもかかわらず、曝露を受けていない作業員では7 ng/kgであった。^[42]これは、過去の曝露が膨大であったことを示している。実際、正確な逆算は議論されており、濃度は当初推定された値より数倍高かった可能性もある。^[99]

クロロフェノキシ酸系除草剤の取り扱いや散布も、かなり高い被曝を引き起こす可能性がある。これは、マラヤ緊急事態やベトナム戦争で枯葉剤を使用した人々によって明らかに実証されている。最も高い濃度は、飛行機に燃料タンクを充填するなど飛行業務に携わらない下士官で検出されたが、そのばらつきは大きく、TCDD 0～618 ng/kg（平均23.6 ng/kg）であった。 [42 ^]その他の職業上の被曝（製紙・パルプ工場、製鉄所、焼却炉での作業）は、著しく低い。^[42]

事故による被ばくは、場合によっては非常に大きい。セベソ事故後の人体における最高濃度は56,000 ng/kgで、記録上最高の被ばくは1998年にオーストリアで144,000 ng/kgであった（TCDDを参照）。^[26]これは20～30 μg/kgのTCDDに相当し、モルモットや一部のラット種にとって致死量となる。

汚染された土壌からの曝露は、ダイオキシンが粉塵となって舞い上がったり、子供が土を食べたりすることで起こる可能性がある。吸入は1970年代にミズーリ州で馬の競技場で廃油が粉塵抑制剤として使われた際に明確に実証された。中毒で多くの馬や他の動物が死んだ。^[100]ダイオキシンは揮発性でも水溶性でもないため、人間が曝露するかどうかは、土壌を直接食べるか、化学物質を運ぶ粉塵が発生するかどうかにかかっている。地下水の汚染や化学物質の蒸気を吸い込むことで、重大な曝露を引き起こす可能性は低い。現在、米国には、曝露経路が完了したダイオキシン汚染 スーパーファンドサイトが126か所ある。

さらに、PCBは処理施設を通過し、一部の国では農場で使用される汚泥に蓄積することが知られています。2011年にサウスカロライナ州では、PCBが廃棄物処理施設に排出されたことが判明した後、SCDHECが緊急汚泥規制を制定しました。^[101]

PCBは、ノースカロライナ州とサウスカロライナ州のカトーバ川で見られるように、産業や土地（別名ヘドロ場）から流出して魚を汚染することが知られています^{[102] 。州当局は、魚の組織にPCBが蓄積していることから、魚の摂取に関する勧告を出しました。 [103]}

食品汚染事件はこれまでにも何度か発生しているが、最もよく知られている事件の 1 つは1999 年にベルギーで発生したものである。 ^[1]家畜飼料生産用に収集されたリサイクル油脂のタンクが、約 1 g のダイオキシンと 2 g の DL-PCB を含む PCB 油で汚染された。これは欧州連合で大きな懸念を引き起こしたが、対応が比較的迅速で、人体へのダイオキシンの蓄積が遅かったため、健康への影響はなかった。[ ^1] 2008 年にはアイルランドでも同様の事件が発生した。2008 年にはチリで豚肉輸出品のダイオキシン濃度が高かったために豚肉危機が発生した。汚染は豚肉飼料に使用されていた酸化亜鉛によるものであることが判明し、国の評判と財政的損失を引き起こしたほか、新たな食品安全規制の導入につながった。^[104]これらの事件は食品管理の重要性を強調しており、早期発見によって、非常にゆっくり蓄積するダイオキシンが人体で毒性効果を引き起こすレベルまで増加しないことが保証される。

• この記事の一部の内容は、Wikiversity の「ダイオキシンおよびダイオキシン様化合物: 人間と動物への毒性、発生源、環境における行動」から抜粋したもので、Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 (Unported) (CC-BY-SA 3.0) ライセンスの下で提供されています。

• ダイオキシンに関するWHOのファクトシート
• ダイオキシンとフラン：科学が知る最も有毒な化学物質
• ダイオキシンとPCBの概要