牛ウイルス性下痢症

牛ウイルス性下痢症
BVDV（CP7型）の免疫蛍光画像。核はDAPIで青く染色されています。ウイルスの複製複合体はNS3タンパク質結合抗体によって赤くマークされています。
科学的分類
(ランク外):	ウイルス
領域:	リボビリア
王国：	オルタナウイルス科
門:	キトリノビリコタ
クラス：	フラスビリセテス
注文：	アマリロウイルス科
家族：	フラビウイルス科
属:	ペスティウイルス
含まれるグループ
ペスティウイルスA（旧称：牛ウイルス性下痢ウイルス1） ペスティウイルス B (旧称牛ウイルス性下痢ウイルス 2 )
分岐学的に含まれるが伝統的に除外されている分類群
ペスティウイルスC ペスティウイルスD ペスティウイルスE ペスティウイルスF ペスティウイルスG ペスティウイルスH ペスティウイルスI ペスティウイルスJ ペスティウイルスK

牛ウイルス性下痢症（BVD）、牛ウイルス性下痢（英国英語）、または粘膜疾患は、以​​前は牛ウイルス性下痢症（BVD）と呼ばれ、世界中のほとんどの国で見られる、経済的に重大な牛の病気です。 ^[1] BVD感染によって生じた経済的に評価された生産損失と介入プログラム（根絶プログラム、ワクチン戦略、バイオセキュリティ対策など）に関する世界的なレビューが発表されています。^{[2] [3]原因物質である牛ウイルス性下痢ウイルス（BVDV）は、}フラビウイルス科ペスティウイルス属に属します。^[1]

BVD感染は、免疫抑制効果により多種多様な臨床症状を引き起こすほか、^[4]呼吸器疾患や生殖能力に直接影響を及ぼします。^[5]さらに、妊娠期間中に感受性のある母動物がBVD感染すると、持続感染（PI）胎児が生まれる可能性があります。^[6]

PI 動物は細胞内の BVD ウイルス粒子を「自己」として認識し、生涯を通じて大量のウイルスを排出します。これは、BVD が病気として成功する基礎となります。

現在、世界規模の調査研究で、動物レベルでのPIの有病率は、低い（ヨーロッパ、北米、オーストラリアでは0.8%以下）、中程度（東アジアでは0.8%以上1.6%）、高い（西アジアでは1.6%以上）の範囲であることが示されています。BVDVの制御および/または根絶プログラム（ワクチン接種を含む）を実施できなかった国では、PIの有病率が最も高くなりました。^[7]

BVDVはペスティウイルス属に属し、フラビウイルス科に属します。この属の他のウイルスはボーダー病（羊）や豚コレラ（豚）を引き起こし、畜産業に多大な経済的損失をもたらします。^[8]

ペスティウイルスは、直径40～60nmの小さな球形の一本鎖エンベロープRNAウイルスです。^[9]

ゲノムは、約12.3 kbの単一の線状プラス鎖RNA分子で構成されています。^[10] RNA合成は、BVDV RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）によって触媒されます。このRdRpはテンプレート鎖の切り替えを受けることができ、伸長RNA合成中にRNA-RNAコピー選択組換えを可能にします。^[11]

BVDVには、5'非翻訳（UTR）領域のヌクレオチド配列に基づいて、BVDV-1とBVDV-2の2つの遺伝子型が認識されています。^[12] BVDV-1分離株は16のサブタイプ（a～p）に分類されており、BVDV-2は現在3つのサブタイプ（a～c）に分類されています。^[13]

BVDV 株は、組織細胞培養への影響に応じて、さらに異なるバイオタイプ (細胞変性または非細胞変性) に分類できます。細胞変性 (cp) バイオタイプは、非細胞変性 (ncp) バイオタイプの突然変異によって形成され、培養細胞でアポトーシスを誘導します。^[14] ncp ウイルスは細胞内で持続感染を誘導でき、NS2/3 タンパク質がそのまま残っています。cp ウイルスでは、NS2/3 タンパク質が NS2 と NS3 に切断されているか、または追加の NS3 領域を含むウイルス RNA が重複しています。^[15]現場での BVDV 感染の大部分は ncp バイオタイプによって引き起こされます。^[1]

BVDは、その高い罹患率、持続性、臨床的影響により、世界中の畜産業において最も重要な感染症の一つと考えられています。^[16]

ヨーロッパでは、体系的なBVD管理が行われていない国では、抗体陽性動物の有病率は60～80%です。^[17]有病率は各国で決定されており、牛の飼育密度と正の相関関係にある傾向があります。^[要出典]

BVDV-1株は世界のほとんどの地域で優勢であるが、北米ではBVDV-2株が症例の50％を占めている。^[16]欧州では、BVDV-2は2000年に英国で初めて分離され、現在では欧州のBVD症例の最大11％を占めている。^[18]

BVDVの伝染は水平方向と垂直方向の両方で起こり、持続感染動物と一時感染動物の両方が感染性ウイルスを排出します。ウイルスは直接接触、体液、汚染された媒介物を介して伝染し、ウイルスは2週間以上環境中に残存することができます。持続感染動物はウイルスの最も重要な感染源であり、急性感染動物が排出するウイルス量の1000倍ものウイルスを継続的に排出します。^[19]

ウイルスが口や鼻の粘膜に侵入し接触すると、上皮細胞で複製が起こります。BVDV の複製は口蓋扁桃、リンパ組織、中咽頭上皮で好発します。

食細胞はBVDVまたはウイルスに感染した細胞を取り込み、末梢リンパ組織に輸送します。ウイルスは血流を通じて全身に広がることもあります。ウイルス血症は感染後2～4日で発生し、血清または白血球からのウイルス分離は感染後3～10日で可能です。^[20]

全身に広がる間、ウイルスはリンパ組織を優先してほとんどの組織に侵入することができます。中和抗体は感染後10～14日目に検出され、抗体価は8～10週間にわたってゆっくりと増加し続けます。2～3週間後、抗体はウイルス粒子を効果的に中和し、ウイルスの除去を促進し、標的臓器への播種を防ぎます。^[21]

胎児感染は、持続感染した新生児の誕生につながる可能性があるため、最も重大な問題です。BVDV による胎児感染の影響は、母動物が急性感染を起こす妊娠の段階によって異なります。

受胎前および妊娠 18 日間に母牛が BVDV に感染すると、受胎が遅れ、分娩から受胎までの期間が長くなります。受精卵が付着すると、29 日目から 41 日目にかけて感染すると、受精卵の感染とそれに伴う受精卵の死亡につながる可能性があります。

妊娠約 30 日目から 120 日目までの母牛の感染は、免疫寛容を引き起こし、ウイルスに持続感染した子牛の誕生につながる可能性があります。

妊娠 80 日から 150 日の間に BVDV に感染すると、催奇形性が生じる可能性があり、その出生異常の種類は感染時の胎児の発育段階によって異なります。妊娠中のどの時点でも流産が起こる可能性があります。約 120 日以降の感染では、BVD 抗原陰性で BVD 抗体陽性の正常な胎児が生まれる可能性があります。これは、妊娠のこの段階までに胎児の免疫系が発達し、侵入したウイルスを認識して撃退する能力があり、抗 BVD 抗体を生成するためです。

BVD ウイルスは、一時的な感染の後、免疫特権部位内で慢性感染として維持されることがあります。これらの部位には、卵胞、精巣組織、中枢神経系、白血球が含まれます。慢性感染した牛は、非常に高い抗体価で示される顕著な免疫反応を引き起こします。

BVDV感染は、不妊、乳汁減少、発熱、下痢、胎児感染など、幅広い臨床症状を示します。^[9]まれに、重篤な急性型のBVDが発生することがあります。これらの発生は、罹患率と死亡率が高い血小板減少症が特徴です。しかし、臨床症状は軽度であることが多く、感染は潜行性であり、BVDVの免疫抑制効果によって他の循環感染症（特に下痢と肺炎）が持続することによってのみ認識されます。

持続感染した動物は、BVDV 経胎盤感染の時点では十分な免疫系を持っていなかった。そのため、ウイルスは胎児細胞に入り込み、免疫系が発達する過程で自己として受け入れられた。PI では、ウイルスは生涯を通じて動物の体細胞の多くに存在し続け、継続的に排出される。PI はしばしば貧弱で同年代の動物よりも小さいが、正常に見えることもある。PI は病気にかかりやすく、2 歳まで生存する PI はわずか 20% である。^[22] PI の母牛が繁殖できる場合、必ず PI の子牛を産む。^[23]

PI 牛は、不運にも生き延びても粘膜疾患にかかりやすい。粘膜疾患は PI 動物にのみ発症し、必ず致命的となる。^[5] PI 動物が、その動物にすでに蔓延している BVDV の非細胞変性株の突然変異から生じた細胞変性バイオタイプに重複感染すると、疾患が発生する。 ^[24] cp BVDV は胃腸上皮に広がり、ケラチノサイトの壊死によりびらんと潰瘍が生じる。胃腸管の上皮表面から体液が漏れ、下痢と脱水症状を引き起こす。さらに、損傷した上皮に細菌感染すると、二次敗血症が発生する。その後数日または数週間で死亡する。

活動性感染または過去の感染の証拠を検出するために、さまざまな診断テストが利用可能です。使用される診断方法は、獣医が個体レベルで調査するか、群れレベルで調査するかによっても異なります。

抗原 ELISA とrtPCR は、現在、ウイルスまたはウイルス抗原を検出するために最も頻繁に実施されている検査です。耳組織タグ サンプルまたは血清サンプルの個別検査が行われます。陽性サンプルに対して繰り返し検査を実施して、急性で一過性の感染牛と PI を区別することが重要です。最初の結果から少なくとも 3 週間後に得られた 2 回目の陽性結果は、PI 動物を示します。rtPCR は、バルク タンク ミルク (BTM) サンプルに対しても使用でき、タンクに供給されている PI 牛を検出できます。PI を検出できる供給牛の最大数は 300 頭であると報告されています。

抗体 (Ig) ELISA は過去の BVDV 感染を検出するために使用されます。これらのテストは血清、牛乳、バルク牛乳サンプルで検証されています。Ig ELISA は活動性感染を診断するのではなく、ウイルス感染に反応して動物が産生する抗体の存在を検出します。ワクチン接種も抗体反応を誘発するため、偽陽性の結果になる可能性があるため、結果を解釈する際には、群れまたは個体のワクチン接種状況を知ることが重要です。ウイルスが最近循環しているかどうかを判断するための標準的なテストは、生後 9 ～ 18 か月のワクチン接種を受けていない 5 ～ 10 頭の若い家畜の血液に対して Ig ELISA を実行することです。陽性の結果は BVDV への曝露を示しますが、陽性の動物が PI 動物である可能性は非常に低いことも示します。妊娠した雌で陽性の結果が示された場合、その雌が以前に BVDV のワクチン接種を受けたか感染しており、PI 胎児を妊娠している可能性があることを示しており、これを除外するには新生児の抗原検査が不可欠です。^[5]抗体検査の結果が陰性の場合、担当獣医師の裁量により、その動物が実際にはPIではないことをさらに確認する必要がある場合があります。

群れレベルでは、陽性の Ig 結果は、BVD ウイルスが循環しているか、群れがワクチン接種を受けていることを示唆します。陰性の結果は、PI の可能性は低いことを示唆しますが、感染した動物が導入された場合、この未感染の群れは深刻な結果を招く危険があります。野生感染またはワクチン接種による抗体は数年間持続するため、血清陰性の群れの監視ツールとして使用する場合、Ig ELISA 検査はより価値があります。

根絶の柱は、持続感染した動物を特定し除去することです。その後、ワクチン接種と高度なバイオセキュリティによって再感染を防ぎ、継続的な監視によってサポートします。PIはウイルスのリザーバーとして機能し、ウイルス感染の主な原因となりますが、一時的に感染した動物や汚染された媒介物も感染に重要な役割を果たします。^[1]

約20年前、BVD撲滅をリードしたのはスカンジナビア諸国でした。プロジェクト開始時の法的支援の状況が異なっていたにもかかわらず、またPI動物の群れの初期の蔓延状況に関係なく、すべての国が最終段階に到達するまでに約10年かかりました。^{[25] [26]}

BVDの根絶が費用対効果の高い方法で達成できることが証明されると、ヨーロッパではいくつかの地域プログラムが実施され、そのうちのいくつかは国家計画に発展しました。^[27]

ワクチン接種は、制御と根絶の両方において不可欠な要素です。BVD ウイルスが国内の牛群内でまだ循環している間は、繁殖牛は PI 新生児を産むリスクがあり、BVD の経済的影響は依然として重要です。根絶が達成されると、ワクチン接種を受けていない動物は、未感染で感染しやすい牛群になります。輸入された動物や農場に持ち込まれた汚染された媒介物、または一時的に感染した接触者による感染は、壊滅的な結果をもたらします。

現代のワクチン接種プログラムは、母動物を臨床疾患から高度に保護するだけでなく、ウイルス血症を防ぎ、PIの生成を防ぐことに重点を置いています。^[28]関与する免疫メカニズムは同じですが、胎児保護に必要な免疫保護のレベルは、臨床疾患の予防よりもはるかに高いです。^[29]

チャレンジ研究では、実験条件下では生ワクチンと同様に不活化ワクチンも胎児感染を防ぐことが示されているが、野外条件下でのワクチンの有効性は疑問視されている。^[30]ワクチン接種を受けた群れでPI子牛が生まれたことから、不活化ワクチンは野外でPIが排出するウイルス量によるチャレンジに耐えられないことが示唆されている。^[31]

• 動物ウイルス

• 牛ウイルス性下痢ウイルス、専門家によるレビューとWikivetによる公開、http://en.wikivet.net/Bovine_Viral_Diarrhoea_Virus、2011年7月21日アクセス

• ニューヨーク州牛健康保証プログラム BVD モジュール
• メルク獣医マニュアルにおける実体の説明
• 動物ウイルス
• 牛ウイルス性下痢症リソースページ
• ロンドン王立獣医大学 BVD 専門サイト