芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍

芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍
CD4+ CD56+リンパ腫

芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（BPDCN）は、まれな血液悪性腫瘍です。当初はリンパ球由来皮膚 リンパ腫の一種と考えられており、CD4+CD56+ 血液皮膚腫瘍、芽球性NK細胞リンパ腫、^[1]、無顆粒性CD4+ NK細胞白血病とも呼ばれていました。^[2]しかし、後にこの疾患はリンパ球ではなく形質細胞様樹状細胞の悪性腫瘍であることが判明し、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍と呼ばれるようになりました。2016年、世界保健機関はBPDCNを骨髄系腫瘍の独立したカテゴリーに指定しました。 ^[3] BPDCNはすべての血液悪性腫瘍の0.44%を占めると推定されています。^[4]

芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍は、皮膚リンパ腫（例：悪性形質細胞様樹状細胞が皮膚に浸潤して単一または複数の病変を形成する）および/または白血病（すなわち、血液および骨髄中の悪性形質細胞様樹状細胞）の特徴を伴う悪性腫瘍です。^[2] BPDCN は一般的にこれらの臨床的特徴を呈しますが、特に進行した段階では、肝臓、脾臓、リンパ節、中枢神経系、またはその他の組織への悪性形質細胞様樹状細胞浸潤およびそれによる損傷を伴うこともあります。この腫瘍はあらゆる年齢の人に発生しますが、高齢者に多く見られます。小児では男女に同程度に発生しますが、成人では男性にはるかに多く見られます（症例の約 75%）。^[5]

芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍は、通常、造血悪性腫瘍の治療に使用される化学療法レジメンに反応します。しかし、多くの場合、この疾患は急速に再発し、より薬剤耐性のある形で再発します。^{[5]さらに、この疾患は}骨髄異形成症候群に関連して発生するか、急性骨髄性白血病に変化する可能性があります。^[4]その結果、BPDCN の 5 年生存率は非常に低くなります。^[5]そのため、BPDCN の治療に関する現在のトランスレーショナル リサーチ研究は、この疾患を促進する可能性のある分子経路を標的とする非化学療法レジメンに焦点を当てています。^[6]

芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍は、新生児を含む小児に発生しますが^{[5] [7]、}成人、特に60～80歳の成人に多く見られます。^[5] BPDCNは通常（すなわち症例の61% ^[5]～90% ^[8]）、結節、腫瘍、赤色または紫色の丘疹、あざのような斑点、および/または潰瘍などの皮膚病変を呈し、頭部、顔面、および上半身に最もよく発生します。^[2]この病変は悪性pDCによる皮膚のびまん性浸潤が原因です。ある大規模研究では、この症状に、悪性pDC浸潤（症例の約50%）による通常は首のリンパ節の腫れ、悪性pDC浸潤による肝臓（症例の約16%）および/または脾臓（症例の26%）の腫大が伴っていました。^[5]血液（すなわち、有核細胞の2%超）（約40%の症例）、骨髄（約65%の症例）、および脳脊髄液（小児症例の47%だが、成人症例では検出される頻度は低い）中の悪性pDCの増加。^[5]より進行したまたは重篤な症例では、臓器および/またはリンパ節の極度の腫大、事実上あらゆる部位の皮膚病変、乳房、眼、腎臓、肺、消化管、骨、副鼻腔、耳、または精巣における悪性pDC浸潤の臨床的証拠が現れる可能性がある。^[5] BPDCN患者の約10%は白血病様疾患を呈し、^[4]すなわち、骨髄への広範な悪性pDC浸潤により、循環悪性pDC、貧血、血小板減少症、および/または白血球減少症を呈する。 ^[4]白血病段階は、末期および治療後の再発性BPDCNの一般的な特徴です。^[2]

樹状細胞には、形質細胞性樹状細胞（pDC）の3種類と、骨髄性cDC1と骨髄性cDC2の2種類の通常型樹状細胞（cDC）があります。 ^[9] pDCは血液中を循環し、すべての有核血球の0.4％未満を占め、リンパ節や脾臓などのさまざまな血液組織に存在します。^[2]その主な機能は、細胞内病原体、特に口唇ヘルペス を引き起こす単純ヘルペスウイルス、HIV、肝炎ウイルスなどのウイルスだけでなく、結核を引き起こすMycobacterium tuberculosisなどの細菌、アスペルギルス症を引き起こすAspergillus fumigatusなどの真菌、マラリアを引き起こすPlasmodium falciparumなどの寄生虫を検出して免疫応答を開始することです。これらの細胞内病原体が検出されると、pCDは大量のI型^[10]およびIII型^[9]インターフェロンを産生するとともに、抗原提示細胞として機能するなどして免疫応答をさらに促進する従来の樹状細胞に分化（成熟）することで免疫応答を開始させます。^[10] BPDCNの悪性pDCは、未熟な形質細胞様樹状細胞の外観をしています。これらは、少なくとも以下の特性のいくつかを示すことによって、他の樹状細胞、骨髄細胞、リンパ球およびNK細胞型と区別されます。1)形質細胞様形態。2 )適切に刺激されると大量のI型インターフェロンを産生する。3 )適切に刺激されると従来の樹状細胞に分化する能力。4)グランザイムB、^[10]、TCF4、^[11]、インターロイキン3受容体（CD123）、CLEC4C、ニューロピリン^[9]などの主要なマーカータンパク質の発現、および5)骨髄細胞系、リンパ系、NK細胞系で一般的に発現している特定のマーカータンパク質の発現不全。^[11]

芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍は、典型的には、pDC またはその前駆細胞における複数の遺伝子異常の連続的な獲得後に発生する。TET2遺伝子の不活性化変異(すなわち、遺伝子が産物をまったく作らないか、または活性の低い産物を作るようにする変異) は、この疾患における最も一般的な遺伝子異常であり、[ ^11]すべての BPDCN 症例の 32～67% に発生し、NPM1またはSRSF2遺伝子の変異を伴うことが多い。他の多数の遺伝子異常がこの疾患に関連している: 1) NRAS、ASXL1、およびTP53の変異。2 ) 9 番染色体短腕のCDKN2A-ARF-CDKN2B遺伝子座、 12 番染色体短腕のCDKN1B遺伝子座、 13 番染色体長腕のRB1遺伝子座、または5 番染色体長腕の NRC1 遺伝子座の欠失。3) 11番染色体長腕のKMT2Aと10番染色体短腕のMLLT1の融合、 8番染色体長腕のMYCと11番染色体長腕のSUPT3Hの融合、または19番染色体長腕のMLLT1と11番染色体長腕のKMT2Aの融合; ^[12] 4)特に9番、13番、または15番染色体の全染色体の重複または喪失。^{[4]実験室研究では、悪性pDCは病的に過剰に活性化した}NF-κB経路を持ち、それが生存を促進し、自身の増殖を刺激するさまざまなサイトカインの産生を促進することが示されている。^[8]おそらく、これらの遺伝子異常はNF-κB経路および/または他の細胞活性化経路の活性化につながり、pDCの生存、増殖、および/または他の悪性表現型特性を促進し、それによってBPDCNを引き起こすと考えられます。^[12]

BPDCNは、皮膚病変の生検で中型の芽球（すなわち未熟な細胞）が表皮を温存したまま真皮に浸潤していることが明らかになることで疑われる。 ^{[4]これらの細胞は不規則な}核、微細クロマチン、および少なくとも1つの小さな核小体 を示す。^[8]このような芽球細胞は循環血、骨髄、またはその他の組織でも観察され、BPDCNが疑われる。しかし、この疾患の診断には、これらの細胞がAML、T細胞リンパ芽球性リンパ腫（TCLL）、または悪性NK細胞白血病（NKL）芽球細胞ではなく、pDC芽球細胞であると判断する必要がある。さまざまな研究で、この判断を行うための類似するが同一ではない基準が提示されている。すべての研究で、pDCは典型的な形質細胞様形態を持ち、免疫測定法やフローサイトメトリーで検出されるマーカータンパク質の特定のプロファイルを発現する必要があることに同意している。しかし、どのマーカータンパク質をプロファイリングするかについては研究間で意見が一致していない。ある研究のプロファイルでは、1) CD4、CD56、CD123（インターロイキン-3受容体、TLC1など、pDCの80～100%に発現しているが、AML、TCLL、NKL芽球ではまれ）; 2) pDCに特有のCD2APとCLEC4C ; 3) AML、TCLL、NKL芽球に特有の ミエロペルオキシダーゼ、リゾチーム、CD34、CD14、CD11c、CD163を検査しました。^[4]他の2つの研究では、多少異なるマーカータンパク質のセットを検査することを推奨しました。^{[2] [12]}

BPDCNの最適な治療法を定義するための対照研究は行われていない。^[8]少数の患者を対象とした研究では、AML、急性リンパ性白血病、高悪性度リンパ腫の初期導入療法に使用される標準的な化学療法レジメンでは、小児PBDNではそれぞれ77%、93%、80%の完全寛解率が得られ、成人PBDNではそれぞれ47%、77%、53%が得られることがわかった。しかし、これらの寛解は長続きせず、治療後の再発または死亡までの平均期間は、小児で12か月、成人で6.8か月であった。^{[5]これらの寛解率と生存率の低さを考慮して、初期治療レジメンに他の治療法が追加されている。研究では、予防として}脊髄内投与（脊柱管内に直接投与）する薬剤を追加すると、CNS無病期間が延長し、全生存率が向上することがわかっている。化学療法による初期の寛解後の造血幹細胞移植も、これらの寛解を延長させ、病気を治癒させる可能性があることが示唆されている。（移植片対白血病効果が、移植後に見られる利点に寄与している可能性がある。）^[4]同種（他人から採取）または自己（自分自身から採取）幹細胞のどちらがより良い結果をもたらすかはまだ研究で決定されていないが、日本で行われたある後ろ向き研究では、自己幹細胞の方が全生存率と無増悪生存率が有意に優れていることがわかった。^[8]メトトレキサート、L-アスパラギナーゼ、イダルビシン、デキサメタゾンからなる併用化学療法レジメンの安全性と有効性を、新たにBPDCNと診断された26人の参加者に試験する第I相臨床研究が計画されているが、まだ募集段階ではない。^[13]

初回治療後に再発したBPDCNの治療に関する研究はほとんど報告されていないが、ドナーリンパ球輸注と代替化学療法を組み合わせることで、少数の患者で2度目の完全寛解または部分寛解が得られた。^[4]

タグラクソフスプ（商品名エルゾンリス、旧SL-401およびDT388-IL3）は、2018年12月に米国でBPDCNの治療薬として承認されました。^[14] タグラクソフスプは、インターロイキン3（IL-3）とジフテリア毒素の融合タンパク質です。この融合タンパク質は、培養されたpDCのIL-3受容体に結合して細胞内に侵入し、これらの細胞のタンパク質合成を阻害することで（ジフテリア毒素による真核生物伸長因子2の阻害により）、容易にpDCを殺します。^[15]

BPDCN患者は初期治療後の再発率が高く、全生存期間が短いため、この疾患の予後は不良です。しかし、初期治療レジメンに髄腔内化学療法と造血幹細胞移植（前のセクションを参照）を含めた治療レジメンや、新しい非化学療法薬による治療（次のセクションを参照）をさらに研究することで、この状況は改善される可能性があります。^[8]

UCART123はキメラT細胞受容体保有細胞、すなわちBPDCN細胞を攻撃して殺すよう指示するモノクローナル抗体を保有するように設計されたTリンパ球である。BPDCN患者に対するこれらの細胞の静脈内注入は第1相臨床試験中である^[16]が、2017年9月、連邦医薬品局は、患者1名がグレード5（すなわち致死的）のサイトカイン放出症候群を発症したため、これを中止した（ UCART123#CAR-T癌治療を参照）。^[16]試験で細胞の使用量が減らされ、追加の条件が適用された後、2017年11月に中止が解除された。^[17]新しい第1相臨床試験では現在、BPDCN治療におけるUCAR123の安全性と有効性を研究するために76人の新規患者を募集している。この研究は2017年6月に始まり、2021年12月に終了する予定である。^[18]

BCL-2は細胞タンパク質で、アポトーシスによる細胞死を阻害する働きがあります。BCL -2遺伝子は、BPDCNで最もアップレギュレーション（過剰活性化）されている遺伝子の1つであると思われます。ベネトクラックスはBCL-2のアポトーシス阻害作用を阻害し、再発性または難治性のBPDCN患者2名の治療に有効であることが証明されました。^[8] BPDCNにおけるこの薬剤の安全性と有効性を試験する第I相臨床試験が計画されていますが、まだ募集段階ではありません。^[19]