インダトラリン

インダトラリン
臨床データ
; 投与経路	オーラル
ATCコード	なし;
法的地位
法的地位	一般的に：制御不能;
識別子
	IUPAC名 (1 R ,3 S )-3-(3,4-ジクロロフェニル) -N-メチル-2,3-ジヒドロ-1 H-インデン-1-アミン;
CAS番号	86939-10-8 ;
パブケム CID	126280;
ケムスパイダー	16736639 ;
ユニ	4U40Y96J1Z;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID4043981;
化学および物理データ
式	C 16 H 15 Cl 2 N
モル質量	292.20 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 Clc1ccc(cc1Cl)[C@@H]3C[C@H](NC)c2ccccc23;
	インチ InChI=1S/C16H15Cl2N/c1-19-16-9-13(11-4-2-3-5-12(11)16)10-6-7-14(17)15(18)8-10/ h2-8,13,16,19H,9H2,1H3/t13-,16-/m0/s1 ; キー:SVFXPTLYMIXFRX-BBRMVZONSA-N ;
	（確認する）

インダトラリン塩酸塩（Lu 19-005）は抗うつ薬であり、非選択的モノアミントランスポーター阻害剤で、コカインと同様の効能でドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンの再取り込みを阻害します。^[1]この化合物は、コカインよりも効果の発現が遅く、持続時間が長いため、コカイン中毒の治療に使用できます。 ^{[2] Lu 19-005は、実験室実験で}メタンフェタミンとMDMAの作用を阻害することが示されています。^[3]

メチル化

インダトラリンはアミノ基でNアルキル化されているため、作用の発現を遅らせることができ、分子が活性化するのはN脱メチル化が起こるまでありません。N メチルインダトラリンは、ノリンダトラリンが不活性であるのに対し、 Nメチルインダトラリンを脱メチル化しても親化合物の作用は終了しないため、インダトラリンよりも持続時間が長くなります。

N-ジメチルインダトラリンの効果は投与後約20～30分で始まります。この化学物質が体内に吸収されるにはコカインよりも長い時間がかかります。^[4]

合成

2つの主な経路が報告されている。最初の経路はBøgesøと同僚によって報告された。^[5]

もう一つはスケールアップに適応したものである: ^[6]

もう一つの方法は、ジヒドロナフタレン（6-6縮合系）を縮合させて6-5インダン骨格を形成することである。^[7]

1-インダノン型中間体に基づく経路は、イミンまたはオキシムの直接還元ほど単純ではありません。望ましいトランス異性体の代わりに、望ましくないシスジアステレオマーが形成されます。これにより、合成経路に余分なステップが追加されます。最初に、ケトンは主にシスアルコールに還元されます。次に、シスアルコールは、立体化学を保存しながら、対応するメシレートに変換されます。3番目に、メシレートは、例えばN-メチルベンジルアミンと反応し、ワルデン反転（SN2）を引き起こします。最後に、ベンジルを除去すると、生成物がラセミ混合物として得られます。

参照

参考文献

^ Cho YS、Yen CN、Shim JS、Kang DH、Kang SW、Liu JO、他 (2016 年 10 月)。「抗うつ薬インダトラリンは mTOR/S6 キナーゼシグナル伝達経路の抑制によりオートファジーを誘導し、再狭窄を阻害する」。Scientific Reports . 6 (1): 34655. Bibcode :2016NatSR...634655C. doi :10.1038/srep34655. PMC 5046148 . PMID 27694974.
^ Negus SS、Brandt MR、Mello NK（1999年10月）。「長時間作用型モノアミン再取り込み阻害剤インダトラリンのアカゲザルにおけるコカイン自己投与への影響」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。291（1）：60–69。PMID 10490887 。
^ Rothman RB、Partilla JS、Baumann MH、Dersch CM、Carroll FI、Rice KC (2000 年 3 月)。「生体アミントランスポーターの高親和性非選択的阻害剤によるメタンフェタミンの神経化学的中和: 覚醒剤乱用治療の薬理学的戦略」。Synapse。35 ( 3 ) : 222–227。doi : 10.1002 /( SICI )1098-2396(20000301)35:3<222::AID-SYN7>3.0.CO;2-K。PMID 10657029。S2CID 16190813 。
^ Gardner EL、Liu X、Paredes W、Giordano A、Spector J、Lepore M、他 (2006 年 10 月)。「精神刺激薬乱用の潜在的な維持薬物療法としての、効果の遅い、長期間作用するインダナミンモノアミン再取り込み阻害剤: 中毒に関連する実験用ラットモデルにおける効果」。Neuropharmacology。51 ( 5 ) : 993–1003。doi :10.1016/ j.neuropharm.2006.06.009。PMID 16901516。S2CID 20465584 。
^ Bøgesø KP、Christensen AV、Hyttel J、Liljefors T (1985 年 12 月)。「3-フェニル-1-インダナミン。潜在的な抗うつ活性とドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンの取り込みの強力な阻害」。Journal of Medicinal Chemistry。28 ( 12): 1817–28。doi :10.1021/jm00150a012。PMID 2999402 。
^ Froimowitz M, Wu KM, Moussa A, Haidar RM, Jurayj J, George C, et al. (2000 年 12 月). 「コカイン乱用治療薬としての可能性を持つ、効果の遅い、長期間作用する 3-(3',4'-ジクロロフェニル)-1-インダナミンモノアミン再取り込み阻害剤」Journal of Medicinal Chemistry . 43 (26): 4981–92. doi :10.1021/jm000201d. PMID 11150168.
^ シウバ LF、シケイラ FA、ペドロソ EC、ヴィエイラ FY、ドリゲット AC (2007 年 4 月)。「ヨウ素(III) 促進による 1,2-ジヒドロナフタレンの環収縮: (±)-インダトラリンのジアステレオ選択的全合成」。有機的な文字。9 (8): 1433–6。土井：10.1021/ol070027o。PMID 17371034。

[1] Cho YS、Yen CN、Shim JS、Kang DH、Kang SW、Liu JO、他 (2016 年 10 月)。「抗うつ薬インダトラリンは mTOR/S6 キナーゼシグナル伝達経路の抑制によりオートファジーを誘導し、再狭窄を阻害する」。Scientific Reports . 6 (1): 34655. Bibcode :2016NatSR...634655C. doi :10.1038/srep34655. PMC 5046148 . PMID 27694974.

[2] Negus SS、Brandt MR、Mello NK（1999年10月）。「長時間作用型モノアミン再取り込み阻害剤インダトラリンのアカゲザルにおけるコカイン自己投与への影響」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。291（1）：60–69。PMID 10490887 。

[3] Rothman RB、Partilla JS、Baumann MH、Dersch CM、Carroll FI、Rice KC (2000 年 3 月)。「生体アミントランスポーターの高親和性非選択的阻害剤によるメタンフェタミンの神経化学的中和: 覚醒剤乱用治療の薬理学的戦略」。Synapse。35 ( 3 ) : 222–227。doi : 10.1002 /( SICI )1098-2396(20000301)35:3<222::AID-SYN7>3.0.CO;2-K。PMID 10657029。S2CID 16190813 。

[Gardner-4] Gardner EL、Liu X、Paredes W、Giordano A、Spector J、Lepore M、他 (2006 年 10 月)。「精神刺激薬乱用の潜在的な維持薬物療法としての、効果の遅い、長期間作用するインダナミンモノアミン再取り込み阻害剤: 中毒に関連する実験用ラットモデルにおける効果」。Neuropharmacology。51 ( 5 ) : 993–1003。doi :10.1016/ j.neuropharm.2006.06.009。PMID 16901516。S2CID 20465584 。

[5] Bøgesø KP、Christensen AV、Hyttel J、Liljefors T (1985 年 12 月)。「3-フェニル-1-インダナミン。潜在的な抗うつ活性とドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンの取り込みの強力な阻害」。Journal of Medicinal Chemistry。28 ( 12): 1817–28。doi :10.1021/jm00150a012。PMID 2999402 。

[6] Froimowitz M, Wu KM, Moussa A, Haidar RM, Jurayj J, George C, et al. (2000 年 12 月). 「コカイン乱用治療薬としての可能性を持つ、効果の遅い、長期間作用する 3-(3',4'-ジクロロフェニル)-1-インダナミンモノアミン再取り込み阻害剤」Journal of Medicinal Chemistry . 43 (26): 4981–92. doi :10.1021/jm000201d. PMID 11150168.

[7] シウバ LF、シケイラ FA、ペドロソ EC、ヴィエイラ FY、ドリゲット AC (2007 年 4 月)。「ヨウ素(III) 促進による 1,2-ジヒドロナフタレンの環収縮: (±)-インダトラリンのジアステレオ選択的全合成」。有機的な文字。9 (8): 1433–6。土井：10.1021/ol070027o。PMID 17371034。