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| 名前 | |
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| IUPAC名
(1 S ,6 R ,8 R ,9 R ,10 S ,15 R ,17 R ,18 R )-8,17-ビス(6-アミノプリン-9-イル)-3,12-ジヒドロキシ-3,12-ジオキソ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ 5 ,12λ 5 -ジホスファトリシクロ[13.3.0.0 6,10 ]オクタデカン-9,18-ジオール
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| その他の名前
3',5'-環状ジAMP; c-ジ-AMP; c-ジ-アデノシン一リン酸
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| ケムスパイダー |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ２０Ｈ２４Ｎ１０Ｏ１２Ｐ２ | |
| モル質量 | 658.418 グラムモル−1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
インフォボックス参照
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環状ジAMP（c-ジAMP、c-ジアデノシン一リン酸とも呼ばれる）は、細菌や古細菌におけるシグナル伝達に用いられるセカンドメッセンジャーである。[1] [2] [3]多くのグラム陽性細菌、一部のグラム陰性菌種、および真正古細菌門の古細菌に存在している。[2] [3]
これは、環状アデノシン一リン酸(cAMP)、環状グアノシン一リン酸(cGMP)、グアノシン五リン酸((p)ppGpp)、環状ジGMP (c-ジGMP) など、広く存在するヌクレオチドのセカンドメッセンジャーの 1 つです。c-ジAMP は、受容体または標的タンパク質を使用して細胞内の c-ジAMP 濃度を感知し、出力をトリガーするシグナル伝達経路で使用されるシグナル伝達ヌクレオチドです。
細菌において、環状ジAMPは、増殖、細胞壁の恒常性、細菌バイオフィルムの形成と毒性遺伝子の発現、熱と浸透圧ストレスの調節と反応、胞子形成、カリウム輸送、溶解、抗生物質耐性の制御に関与していることが示唆されている。[2] [4]
ヒトでは、環状ジAMPは、病原体に対する自然免疫反応と抗ウイルス反応の制御に関与していると考えられています。このジヌクレオチドは、多数のヒト病原体によっても生成されるため、ヒトと細菌の両方で多数のc-ジAMP調節経路の探究が進められています。
合成
環状ジAMPは、膜結合型ジアデニル酸シクラーゼ（ジアデニル酸シクラーゼ、CdA、DACとも呼ばれる）酵素であるCdaA（DacA）によって合成されます。DacAは2つのATP分子を凝縮してc-ジAMPを生成し、その過程で2つのピロリン酸を放出します。 [5] [6] DacAにはマンガンまたはコバルト金属イオン補因子が必要です。[7]ほとんどの細菌は1つのDAC酵素しか持っていませんが、 B. subtilisなどの一部の細菌は2つの追加のDAC酵素（DisAとCdaS）を持っています。[2]
環状ジAMPの合成は、ラクトコッカス・ラクティス菌のGImM I154F変異によって阻害されます。GImMはホスホグルコサミンムターゼ酵素で、グルコサミン-6-リン酸をグルコサミン-1-リン酸に変換し、後に細胞壁ペプチドグリカンやその他のポリマーを形成します。[4] I154F変異は、野生型のGImMよりも強く結合することでCdAの活性を阻害します。[4]このように、GImMはc-ジAMPレベルを調整します。
合成は、負のフィードバック阻害やホスホジエステラーゼの減少によるアップレギュレーションなど、さまざまな方法で制御されています。 [2]
c-di-AMPの合成と分解反応
劣化
ホスホジエステラーゼ（PDE）酵素は環状ジAMPを線状分子5'-pApA（ホスファデニルアデノシン）に分解します。5'-pApAは、GdpP遺伝子依存性c-ジAMP加水分解を制限するフィードバック阻害ループにも関与しており、c-ジAMPレベルの上昇につながります。[8]
規制
環状ジAMPはシグナル伝達ヌクレオチドであるため、環境の変化を合成酵素または分解酵素が感知し、酵素濃度を調節する同じ調節経路に従うと推定される。環状ジAMPの調節は重要である。なぜなら、環状ジAMPレベルが高いと生理機能の異常、成長障害、感染時の毒性の低下につながるからである。[9]一部の細菌では、環状ジAMPを分解するホスホジエステラーゼの喪失が細胞死につながる。[9] [10] [11]
酵素による調節に加えて、細胞質からc-di-AMPを分泌する多剤耐性トランスポーターを介した能動輸送によって細胞内のc-di-AMPレベルが調節される可能性がある。リステリア・モノサイトゲネスはそのような効果を実証している。[9]
高濃度では、環状ジAMPは受容体や標的タンパク質に結合し、特定の経路を制御します。c-ジAMPレベルの上昇は、細胞壁を損傷する抗生物質（β-ラクタムなど）に対する耐性の増加や細胞膨圧の低下にも関連していることが知られています。[12] [13]
脂肪酸合成
環状ジAMPは、 Mycobacterium smegmatisにおける脂肪酸合成の調節、カリウム濃度の低い条件下でのS. aureusの増殖、 B. subtilisにおけるDNAの完全性の感知、および複数の種における細胞壁の恒常性維持に関連していることが報告されている。[14] [15] [16] [17]
細胞壁前駆体、ひいてはペプチドグリカン前駆体の生合成活性も細胞内のc-di-AMPレベルに影響を与える可能性がある。[4]同様に、c-di-AMPレベルはペプチドグリカン前駆体の合成に影響を与えるため、c-di-AMPとペプチドグリカンの合成経路の間には強い関連があることが示唆される。[17]
細胞溶解とRNA合成
環状ジAMPは細胞溶解の調節に関与していると考えられています。研究では、c-ジAMPレベルが低い細菌変異株は、親株よりも著しく速く溶解することが示されています。[4] [18]
環状ジAMPは細菌のRNA合成阻害にも関連している。c-ジAMPは細菌の厳密な反応に関与するアラーモンである(p)ppGppの産生を刺激する。[19]
STING経路
真核細胞では、c-di-AMPが感知され、続いてI型インターフェロン（IFN）応答を誘発し、ウイルス感染に対する防御機構の活性化につながる。この検出および活性化経路には、STING、TBK1、およびIRF3が関与している。[20] [21] c-di-AMPは樹状細胞を刺激し、T細胞の活性化につながる可能性もある。[22]
c-di-AMPは、損傷した DNA を検出するために、自然免疫経路 STING (インターフェロン遺伝子刺激因子) を活性化します。ヌクレオチドはヘリカーゼ DDX41 に結合して STING 経路を活性化するか、または STING タンパク質に直接結合します。 [23]環状 di-AMP は (2'3'-cGAMP とともに) STING 二量体の閉鎖を誘導し、STING の重合と経路の活性化につながるリガンドとして同定されています。[24] c-di-AMP に応答して I 型 IFN 応答が誘導されない場合、STING は経路の活性化のために小胞体から細胞質に再配置することができず、c-di-AMP が細胞内転座を介して STING の重合、ひいては活性化における主要なリガンドであることを示唆しています。[24] [25]
参照
参考文献
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