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| エイリアス | PLAT、T-PA、TPA、プラスミノーゲン活性化因子、組織型 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 173370; MGI : 97610;ホモロジーン: 717;ジーンカード：PLAT; OMA :PLAT - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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組織型プラスミノーゲン活性化因子（略称tPA）は、血栓の分解を促進するタンパク質です。プラスミノーゲンを活性型プラスミンに変換する酵素として働き、プラスミンは血栓の分解に関与する主要酵素です。血管の内皮細胞に存在するセリンプロテアーゼ（EC 3.4.21.68）です。ヒトtPAはPLAT遺伝子によってコードされており、単鎖型で分子量は約70kDaです。[5]
tPA は、組み換え バイオテクノロジー技術を使用して製造することができ、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼなどの組み換え組織プラスミノーゲン活性化因子( rtPA ) の種類を生成します。これらの薬剤は、塞栓性または血栓性脳卒中の治療に臨床医学で使用されますが、出血性脳卒中や頭部外傷の場合には禁忌であり危険です。tPA の毒性に対する解毒剤は、アミノカプロン酸です。
医療用途
tPAは、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中などの血栓を特徴とする疾患の一部に、血栓溶解療法と呼ばれる治療に使用されます。最も一般的な用途は虚血性脳卒中に対するものです。急性心筋梗塞、急性虚血性脳卒中、および急性大規模肺塞栓症のほとんどの症例では全身投与することができ、末梢動脈血栓および脚の近位深部静脈の血栓では動脈カテーテルを介して閉塞部位に直接投与することができます。[6]
虚血性脳卒中
統計
急性虚血性脳卒中におけるrtPAの大規模で質の高い試験が12件実施されている。これらの試験のメタアナリシスでは、脳卒中後6時間以内にrtPAを投与すると、特に3時間以内に治療を受けた患者において、最終追跡調査時に生存し自立している確率が大幅に上昇するという結論が出ている。しかし、7日目の頭蓋内出血による死亡率が顕著に認められたが、その後の死亡率は治療を受けた患者と治療を受けなかった患者の間で有意ではなかった。[7]
tPAが虚血性脳卒中に有効であるならば、患者が適時に救急外来を受診することを考慮すると、脳卒中症状の発現後できるだけ早く投与する必要があると示唆されている。 [7] [8] AHAを含む多くの国のガイドラインは、このコホート研究を、tPAの恩恵を受ける可能性のある特定のサブグループが存在することを示唆していると解釈し、発作後の限られた時間枠内での使用を推奨している。プロトコルガイドラインでは、発作後3時間以内に静脈内で使用することを義務付けており、それ以降はtPAの不利益が利益を上回る可能性がある。
例えば、カナダ脳卒中ネットワークのガイドラインでは、「症状発現後 4.5 時間以内に治療できる障害を伴う急性虚血性脳卒中の患者は全員、tPA による治療の適格性を判断するために遅滞なく評価を受けるべきである」としている。 [9]救急外来への受診が遅れると適格性が低下し、この治療を受けられるのはわずか 3% の人である。[10]同様に米国では、投与のタイミングは症状発現後 3 時間であったが、新しいガイドラインでは、患者の症状、過去の病歴、現在の併存疾患、および薬剤の使用状況に応じて、症状発現後 4.5 時間以内に使用することも推奨されている。[11] tPA は大動脈閉塞症だけでなくラクナ脳卒中に対しても効果があるようだ。tPA は血栓を溶解するため、使用時には出血のリスクがある。 [12] [13]
管理基準
米国では、tPAの使用が適格で禁忌がなく、症状の発症後3時間以内に治療施設に到着した患者の治療におけるtPAの使用が、2003年から2011年にかけて2倍に増加したと報告されている。軽度の障害、非白人人種/民族、および高齢の患者への使用が増加した。しかし、治療の対象となる多くの患者が治療を受けなかった。[14] [15]
tPA は、90 歳以上の急性虚血性脳卒中患者にも投与されています。急性虚血性脳卒中に対して tPA 治療を受けた 90 歳以上の患者のうち、ごく一部は回復しますが、ほとんどの患者は 30 日間の機能的転帰が不良であるか、死亡しています。[16]急性虚血性脳卒中に対して IV-tPA 治療を受けた 90 代の高齢者は、80 代の高齢者と同等の回復が見込めます。[17]さらに、 tPA で治療した凍傷患者は、tPA で治療しなかった患者よりも切断が少なかったです。 [18]
使用に関する一般的な合意
脳卒中専門医の間では、tPAが適格な脳卒中患者の標準治療であり、リスクよりも利点の方が大きいという点でコンセンサスが得られている。虚血性脳卒中における組み換えtPAの有効性については、主に救急医療コミュニティで激しい議論が交わされている。エビデンスに基づく医療に関するNNTグループは、臨床的異質性がかなりあるため（研究デザイン、設定、および集団特性のばらつき）、これら12件の試験を1つの分析に統合するのは不適切であると結論付けた。[19]各研究を個別に検討した結果、NNTグループは、これらの研究のうち2件でtPAを投与された患者に利点が示されたこと（ただし、欠陥があると考えられる分析方法を使用していること）を指摘した。4件の研究で有害性が示され、完了前に中止せざるを得なかった。残りの研究で利点も有害性も示されなかった。このエビデンスに基づき、NNTグループは急性虚血性脳卒中におけるtPAの使用を推奨しなかった。[19] NNTグループは、3時間の投与時間枠の根拠は、NINDS-2とIST-3のサブグループ結果という2つの試験の分析から主に生じていると指摘している。「しかし、早期（0～3時間）投与が後期（3～4.5時間または4.5～6時間）投与よりも優れていると仮定すると、IST-3のサブグループ結果は、早期投与は有益で、3～4.5時間の投与は有害で、4.5～6時間の投与が再び有益であるという、ありそうもない生物学的効果を示唆している。」[19]実際、IST-3試験の最初の発表でさえ、時間枠の影響は結果の有意な予測因子ではないことが判明した（p=0.61）。[20]英国では、脳卒中専門医の懸念から、医薬品・医療製品規制庁によるレビューが行われた。[21]
肺塞栓症
肺塞栓症（肺動脈に移動した血栓）は通常、ヘパリンで治療され、その後ワルファリンが投与されるのが一般的です。肺塞栓症が心臓への高圧（「大規模PE」）による重度の不安定性を引き起こし、低血圧につながる場合は、組み換えtPAが推奨されます。[22] [23] [24]
組み換え組織プラスミノーゲン活性化因子（r-tPA）
tPAは1982年にジェネンテック社で組み換えDNA技術によって初めて生産されました。[25]
組織型プラスミノーゲン活性化因子は、最初に哺乳類の組織から特定され、単離された後、逆転写酵素とヒト黒色腫細胞からのmRNAを使用してcDNAライブラリが確立されました。前述のmRNAは、抗体ベースの免疫沈降法を使用して単離されました。得られたcDNAライブラリは、その後、配列分析によってスクリーニングされ、特定のタンパク質の単離と精度を確認するために全ゲノムライブラリと比較されました。cDNAは合成プラスミドにクローン化され、最初に大腸菌細胞で発現され、続いて酵母細胞で発現されました。哺乳類細胞での試行の前に、配列決定によって成功した結果が確認されました。形質転換体はメトトレキサートを使用して選択されました。メトトレキサートはDHFR活性を阻害することで選択を強化し、細胞がより多くのDHFR（外因性）を発現するようにし、結果としてより多くの組換えタンパク質が生存するようにします。非常に活性の高い形質転換体は、その後、工業用発酵槽に入れられました。その後、培養培地に分泌されたtPAが分離され、治療用に収集されました。医薬品として、tPAは哺乳類細胞、特にチャイニーズハムスター卵巣細胞（ CHO ）を用いて合成された最初の医薬品でした。組み換えtPAは一般にr-tPAと呼ばれ、複数のブランド名で販売されています。[26] [27]
インタラクション
組織プラスミノーゲン活性化因子は、以下と相互作用することが示されています。
- フィブリノーゲンα鎖[29] [30]
- LRP1 [31] [32]
- セルピニ1 [33]
関数
tPA とプラスミンは、tPA を介したプラスミン生成が起こる線溶経路の重要な酵素です。
tPAは酵素前駆体プラスミノーゲンをArg561-Val562ペプチド結合で切断し、セリンプロテアーゼプラスミンに変換する。[34]
酵素活性の増加は線溶亢進を引き起こし、過度の出血や血管透過性の増加として現れます。[35]酵素活性の低下は線溶低下を招き、血栓症や塞栓症を引き起こす可能性があります。
虚血性脳卒中患者では、tPA活性の低下が血漿Pセレクチン濃度の上昇と関連していることが報告されている。[36]
組織プラスミノーゲン活性化因子は細胞の移動や組織のリモデリングにも役割を果たします。[要出典]
生理学と調節
体内に入ると、tPAは望ましい血栓溶解作用を発揮するか（図を参照）、不活性化されて除去される。血流中では、tPAの半減期は4～6分である。[39] tPAはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤と結合し、その活性を不活性化することができる。その後、このタンパク質は肝臓によって血流から除去される。このプロセスを担う特定の受容体の1つは、LDL受容体関連タンパク質（LRP1）と呼ばれるタンパク質であり、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1（PAI-1）に結合したtPAを排除する。[38]しかし、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤の効果を打ち消すほどの高濃度で存在する場合、tPAはプラスミノーゲンに結合し、結合したプラスミンを切り離すことができる。別の種類のプロテアーゼであるプラスミンは、プラスミン阻害剤と結合するか、フィブリン血栓を分解する働きがあり、これが主な治療経路です。[37]
シナプス可塑性
tPAはシナプス可塑性のいくつかの形態、特に長期抑制に関与し、その結果として記憶のいくつかの側面を媒介することが知られています。[40]
遺伝学
組織プラスミノーゲン活性化因子は、第8染色体に位置するPLAT遺伝子によってコードされるタンパク質である。この遺伝子によって生成される一次転写産物は選択的スプライシングを受け、3つの異なるメッセンジャーRNAを生成する。[41]
ギャラリー
参照
参考文献
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外部リンク
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- 研究により効果的な脳卒中治療の可能性が広がる - YouTube で解説