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SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry System ）は、短いASCII文字列を用いて化学種の構造を記述するための、線表記法の仕様です。SMILES文字列は、ほとんどの分子エディタでインポートでき、分子の2次元図や3次元モデルに変換することができます。
オリジナルのSMILES仕様は1980年代に開始されました。その後、修正と拡張が行われてきました。2007年には、さまざまな方言を調和させるために、オープンソース化学コミュニティでOpenSMILESと呼ばれるオープンスタンダードが開発されました。[ 1 ]
オリジナルの SMILES 仕様は、1980 年代にミネソタ州ダルースにある USEPA 中西部生態学部門研究所のDavid Weiningerによって開始されました。 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]初期開発における貢献が認められたのは、「作業を支援してくれた Gilman Veith と Rose Russo (USEPA)、Albert Leo とCorwin Hansch (ポモナ大学)、システムのプログラミングを支援してくれた Arthur Weininger (ポモナ大学、Daylight CIS) と Jeremy Scofield (Cedar River Software、レントン、ワシントン州)」です。[ 6 ]環境保護庁は、 SMILES を開発するための最初のプロジェクトに資金を提供しました。[ 7 ] [ 8 ]
その後、 Daylight Chemical Information Systemsをはじめとする様々な組織によって改良・拡張されてきた。2007年には、Blue Obeliskオープンソース化学コミュニティによって「OpenSMILES」と呼ばれるオープンスタンダードが開発された。その他の「線形」表記法には、 Wiswesser Line Notation (WLN)、ROSDAL、SLN (Tripos Inc)などがある。
2006年7月、IUPACは数式表現の標準としてInChIを導入しました。SMILESは一般的に、InChIよりも人間が読みやすいという利点があるとされています。また、幅広いソフトウェアサポートと、グラフ理論などの広範な理論的裏付けも備えています。
SMILESという用語は、分子構造を符号化するための線表記法を指し、特定のインスタンスは厳密にはSMILES文字列と呼ばれます。しかし、SMILESという用語は、単一のSMILES文字列と複数のSMILES文字列の両方を指す場合にも一般的に使用されます。正確な意味は通常、文脈から明らかです。「canonical」と「isomeric」という用語は、SMILESに適用すると混乱を招く可能性があります。これらの用語はSMILES文字列の異なる属性を説明するものであり、相互に排他的ではありません。
通常、1つの分子に対して、同等に有効なSMILES文字列を複数記述できます。たとえば、CCO、 、OCCはすべてエタノールC(O)Cの構造を表します。 特定の分子に対して同じSMILES文字列を生成するアルゴリズムが開発されています。これらのアルゴリズムは、多数の可能な文字列の中から1つだけを選択します。このSMILESは、生成に使用される正規化アルゴリズムに依存しますが、構造ごとに一意であり、正規SMILESと呼ばれます。これらのアルゴリズムは、まずSMILESを分子構造の内部表現に変換します。次に、アルゴリズムがその構造を調べて、一意のSMILES文字列を生成します。正規SMILESを生成するためのさまざまなアルゴリズムが開発されており、Daylight Chemical Information Systems、OpenEye Scientific Software、MEDIT、Chemical Computing Group、MolSoft LLC、およびChemistry Development Kitによるものなどがあります。正規SMILESの一般的な用途は、データベース内の分子のインデックス作成と一意性の保証です。
CANGEN [ 3 ]アルゴリズムを記述した元の論文では、分子を表すグラフに対して一意の SMILES 文字列を生成すると主張していましたが、このアルゴリズムはいくつかの単純なケース (例えば、キュネアン、1,2-ジシクロプロピルエタン) で失敗し、グラフを正準的に表現するための正しい方法とはみなせません。[ 9 ] 現在、市販のソフトウェア間で体系的な比較を行い、これらのパッケージにそのような欠陥が存在するかどうかをテストしていません。
SMILES表記法では、四面体中心の配置や二重結合の幾何構造を指定できます。これらは結合状態だけでは指定できない構造的特徴であるため、この情報を符号化するSMILESは異性体SMILESと呼ばれます。これらの規則の注目すべき特徴は、キラル性を厳密に部分的に指定できることです。異性体SMILESという用語は、異性体が指定されているSMILESにも適用されます。
グラフベースの計算手順の観点から見ると、SMILESは化学グラフの深さ優先探索で遭遇したシンボルノードを出力することで得られる文字列です。化学グラフはまず水素原子が除去されるようにトリミングされ、サイクルが解消されて全域木に変換されます。サイクルが解消された箇所には、接続されたノードを示す数値サフィックスラベルが付加されます。括弧は、木の分岐点を示すために使用されます。
結果として得られるSMILES形式は、以下の選択肢によって異なります。
形式言語理論の観点から見ると、SMILES は単語です。SMILES は文脈自由構文解析器で解析可能です。この表現は、類似の分子は類似の特性を持つという化学情報学の主要原理に基づいて、生化学的特性 (毒性や生分解性を含む) の予測に使用されてきました。予測モデルは、構文パターン認識アプローチ (分子距離の定義を含む) [ 10 ]と、統計的パターン認識に基づくより堅牢なスキーム[ 11 ]を実装しました。
原子は、金のように角括弧で囲まれた化学元素の標準的な略語で表されます。角括弧は、次のような一般的な原子の場合は省略できます。[Au]
その他のすべての要素は括弧で囲み、電荷と水素を明示的に示さなければなりません。たとえば、水OのSMILESは、またはのどちらでも記述できます[OH2]。水素は別の原子として記述することもできます。水は、と記述することもできます[H]O[H]。
H括弧を使用する場合、括弧内の原子が 1 つ以上の水素と結合している場合は記号が追加され、水素原子の数が 1 より大きい場合はその数が続き、+正電荷の場合は符号-、負電荷の場合は符号が続きます。たとえば、アンモニウム( NH + 4[NH4+] )の場合です。電荷が 1 つ以上ある場合は、通常は数字で表記されますが、イオンの電荷の数だけ符号を繰り返すことも可能です。チタン(IV) Ti 4+の場合は、またはのいずれかを表記できます。したがって、水酸化物アニオン( OH − ) は、ヒドロニウムカチオン ( H 3 O + ) は、コバルト(III)カチオン(Co 3+ )は、またはのいずれかで表されます。[Ti+4][Ti++++][OH-][OH3+][Co+3][Co+++]
債券は、以下の記号のいずれかを使用して表されます。. - = # $ : / \
脂肪族原子間の結合は、特に指定がない限り単結合とみなされ、SMILES文字列では隣接関係によって暗黙的に示されます。単結合は と表記されることもありますが-、通常は省略されます。例えば、エタノールC-C-OのSMILESは、CC-O、と表記されることもありますC-COが、通常は と表記されますCCO。
二重結合、三重結合、四重結合は、それぞれ記号=、#、で$表され、SMILES ではO=C=O(二酸化炭素CO 2 )、C#N(シアン化水素HCN)、[Ga+]$[As-](ヒ化ガリウム) で示されます。
もう一つの結合の種類は「非結合」で、これは.2つの部分が結合していないことを示します。例えば、塩化ナトリウム水溶液は[Na+].[Cl-]、解離を示すためにと表記されます。
芳香族の「1.5」結合は、で示されることがあります:。下記の§ 芳香族性を参照してください。
二重結合に隣接する単結合は、立体化学的配置を示すために/、またはを使用して表すことができます。詳しくは、下記の§立体化学を参照してください。\
環状構造は、各環を任意の位置で分割して（ただし、分割方法によっては、他の方法よりも読みやすいSMILESになる場合がある）、非環状構造を作成し、隣接していない原子間の接続性を示すために数値の環閉鎖ラベルを追加することによって記述されます。
例えば、シクロヘキサンと( p- )ジオキサンはC1CCCCC1それぞれと表記できますO1CCOCC1。2つ目の環の場合、ラベルは2になります。例えば、デカリン(デカヒドロナフタレン)はと表記できますC1CCCC2C1CCCC2。
SMILESでは環番号を特定の順序で使用する必要はなく、環番号0も使用できますが、これはめったに使用されません。また、最初の環が閉じた後、環番号を再利用することも許可されていますが、通常は式が読みにくくなります。たとえば、ビシクロヘキシルは通常 と表記されますC1CCCCC1C2CCCCC2が、 と表記される場合もありますC0CCCCC0C0CCCCC0。
1 つの原子の後に複数の数字が続く場合は、複数の環閉鎖結合を示します。たとえば、デカリンの別の SMILES 表記は でC1CCCC2CCCCC12、最後の炭素は環閉鎖結合 1 と 2 の両方に関与しています。2 桁の環番号が必要な場合は、ラベルの前に が付きます。%したがって、C%12は環 12 の単一の環閉鎖結合です。
環を閉じる結合の種類を示すために、数字の一方または両方に結合の種類を前に付けることができます。たとえば、シクロプロペンは通常 と書きますC1=CC1が、二重結合を環を閉じる結合として選択する場合は、C=1CC1、C1CC=1、 またはと書くことができますC=1CC=1。（最初の形式が推奨されます。） は、 C=1CC-1環を閉じる結合の種類が矛盾していることを明示的に指定しているため、不正です。
環を閉じる結合は、多重結合を表すために使用することはできません。たとえば、はエチレンのC1C1の有効な代替ではありません。ただし、非結合とともに使用できます。は、プロパンの書き方の特殊ですが合法的な代替方法であり、より一般的には と書かれます。C=CC1.C2.C12CCC
結合している基のすぐ隣に環の分割点を選択することで、分岐を回避し、よりシンプルなSMILES形式にすることができます。たとえば、シクロヘキサン-1,2-ジオールは、最も簡単に次のように記述できますOC1CCCCC1O。異なる環分割点を選択すると、括弧を使用して記述する必要がある分岐構造が生成されます。
ベンゼンなどの芳香環は、次の3つの形式のいずれかで表記できます。
C1=CC=CC=C1、:、例えばC1:C:C:C:C:C1、またはbことです。cnops後者の場合、2 つの芳香族原子間の結合は (明示的に示されていない限り) 芳香族結合であるとみなされます。したがって、ベンゼン、ピリジン、フランはそれぞれ SMILES c1ccccc1、n1ccccc1およびで表すことができますo1cccc1。
ピロールに見られるような水素に結合した芳香族窒素は、として表す必要があります[nH]。したがって、イミダゾールはSMILES表記でと書きますn1c[nH]cc1。
ビフェニルのように芳香族原子同士が単結合している場合、単結合を明示的に示す必要がありますc1ccccc1-c2ccccc2。これは、単結合記号が必要となる数少ない例の一つです-。（実際、ほとんどのSMILESソフトウェアは、2つの環間の結合が芳香族結合ではないことを正しく推論できるため、非標準形式を受け入れますc1ccccc1c2ccccc2。）
正規SMILESを生成するためのDaylightアルゴリズムとOpenEyeアルゴリズムは、芳香族性の扱い方が異なります。
COc(c1)cccc1C#N。分岐は括弧で囲んで表します。例えば、プロピオン酸CCC(=O)Oの場合は、フルオロホルムの場合は のようになります。括弧内の最初の原子と、括弧で囲まれた基の後の最初の原子は、同じ分岐点原子に結合しています。結合記号は括弧内に記述する必要があります。括弧外（例：）は無効です。FC(F)FCCC=(O)O
置換環は、SMILES COc(c1)cccc1C#N（図を参照）およびCOc(cc1)ccc1C#N（図を参照）で示されるように、環内の分岐点を用いて記述できます。これらは、3-シアノアニソール異性体と4-シアノアニソール異性体を符号化しています。このように置換環をSMILESで記述すると、人間が読みやすくなります。
分岐は任意の順序で記述できます。たとえば、ブロモクロロジフルオロメタンはFC(Br)(Cl)F、、、、またはのように記述できます。一般的に、SMILES形式は、より単純な分岐が最初に記述され、括弧のない最後の部分が最も複雑である場合に最も読みやすくなります。このような並べ替えに関する唯一の注意点は次のとおりです。BrC(F)(F)ClC(F)(Cl)(F)Br
括弧を必要としない分岐の形式は、環状結合のみです。SMILES フラグメントはC1Nと同等で、どちらもとC(1)Nの間の結合を表します。分岐点に隣接する環状結合を選択することで、必要な括弧の数を減らすことができます。たとえば、トルエンは通常 または と表記され、またはと表記する場合に必要な括弧を回避できます。CNCc1ccccc1c1ccccc1Cc1cc(C)ccc1c1cc(ccc1)C
SMILESは立体異性体の指定を許可するが、必須ではない。
/二重結合周辺の配置は、二重結合に隣接する方向性のある単結合を示すために、文字とを使用して指定されます\。たとえば、F/C=C/F（図を参照）は、フッ素原子が二重結合の反対側にあるトランス-1,2-ジフルオロエチレンF/C=C\Fの表現の1つです（図に示すように）。一方、 （図を参照）は、フッ素が二重結合の同じ側にあるシス-1,2-ジフルオロエチレンの表現の1つです。
結合方向記号は常に少なくとも2つのグループで構成され、最初の記号は任意です。つまり、F\C=C\Fは と同じですF/C=C/F。単結合と二重結合が交互に存在する場合、グループは2つより大きくなり、中央の方向記号は2つの二重結合に隣接します。たとえば、(2,4)-ヘキサジエンの一般的な形式は と表記されますC/C=C/C=C/C。
より複雑な例として、ベータカロテンは単結合と二重結合が交互に並んだ非常に長い骨格を持ち、次のように書くことができますCC1CCC/C(C)=C1/C=C/C(C)=C/C=C/C(C)=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C2=C(C)/CCCC2(C)C。
四面体炭素の配置は、@またはで指定されます@@。SMILES形式で左から右に現れる順に、4つの結合を考えます。最初の結合の視点から中心の炭素を見ると、他の3つの結合は時計回りか反時計回りのいずれかになります。これらのケースは、それぞれとで示されます@@（@記号@自体が反時計回りの螺旋であるため）。
例えば、アミノ酸アラニンを考えてみましょう。そのSMILES形式の1つはNC(C)C(=O)O、より完全にはと書きますN[CH](C)C(=O)O。より一般的なエナンチオマーであるL-アラニンは、と書きます（図を参照）。窒素-炭素結合から見ると、水素（）、メチル（）、カルボキシレート（）基が時計回りに現れます。D- アラニンは、と書きます（図を参照）。N[C@@H](C)C(=O)OHCC(=O)ON[C@H](C)C(=O)O
SMILES では分岐の指定順序は通常重要ではありませんが、この場合は重要です。任意の 2 つのグループを入れ替えるには、キラル指示子を反転させる必要があります。分岐を反転させてアラニンを と表記するとNC(C(=O)O)C、配置も反転します。L-アラニンは と表記されますN[C@H](C(=O)O)C(図を参照)。他の表記方法としてはC[C@H](N)C(=O)O、 、OC(=O)[C@@H](N)C、 などがありますOC(=O)[C@H](C)N。
通常、4 つの結合のうち最初のものは炭素原子の左側に表示されますが、SMILES がキラル炭素から始まる場合、たとえば の場合C(C)(N)C(=O)O、4 つすべてが右側に表示されますが、最初に現れるもの ([CH]この場合は結合) が、次の 3 つの順序付けの基準として使用されます。L -アラニンは とも書くことができます[C@@H](C)(N)C(=O)O。
SMILES仕様には、三角両錐型分子構造@などのより複雑なキラル中心の立体化学を示すための記号の詳細が含まれています。
同位体は、原子記号の前に整数値の同位体質量に等しい数字を付けて指定します。 炭素14原子が1つ含まれるベンゼンはと表記され、重クロロホルムはと表記されます。[14cH]1ccccc1[2H]C(Cl)(Cl)Cl
9 個以上の環を持つ分子の例として、インド洋の半索動物Cephalodiscus gilchristiから単離された、経験式C 54 H 74 N 2 O 10のステロイド 13 環ピラジンであるセファロスタチン-1 [ 13 ]を考えてみましょう。
図の一番左のメチル基から始めます。
CC(C)(O1)C[C@@H](O)[C@@]1(O2)[C@@H](C)[C@@H]3CC=C4[C@]3(C2)C(=O)C[C@H]5[C@H]4CC[C@@H](C6)[C@]5(C)Cc(n7)c6nc(C[C@@]89(C))c7C[C@@H]8CC[C@@H]%10[C@@H]9C[C@@H](O)[C@@]%11(C)C%10=C[C@H](O%12)[C@]%11(O)[C@H](C)[C@]%12(O%13)[C@H](O)C[C@@]%13(C)COSMILES表記法については、Daylight Chemical Information Systems社が提供するSMILES理論マニュアルに詳しく解説されており、多数の例が示されています。Daylight社のdepictユーティリティは、ユーザーが自身のSMILES表記法を検証できる手段を提供し、貴重な教育ツールとなっています。
OpenSMILES仕様には、さまざまな実装による受け入れに関する解説付きの多数の例も含まれています。[ 1 ]
SMARTSは、分子内の部分構造パターンを指定するための線表記法です。SMILESと同じ記号を多く使用しますが、ワイルドカード原子や結合を指定することもでき、これらを使用して化学データベース検索のための部分構造クエリを定義できます。よくある誤解として、SMARTSベースの部分構造検索ではSMILES文字列とSMARTS文字列のマッチングが行われるというものがありますが、実際には、SMILES文字列とSMARTS文字列の両方がまず内部グラフ表現に変換され、その内部グラフ表現に対して部分グラフ同型性の検索が行われます。
SMIRKS は、「反応 SMILES」の上位集合であり、「反応 SMARTS」の下位集合であり、反応変換を指定するための行表記法です。反応拡張の一般的な構文は(スペースなし) で、どのフィールドも空白のままにするか、ドット ( ) で区切られた複数の分子で埋めることができ、その他の記述は基本言語に依存します。原子は、マッピングのために番号 (例 ) で識別することもできます。[ 14 ]例えばエステル化反応では です。[ 15 ]反応 SMILES に基づいて原子マッピング情報を入力するためのコンピュータ ツールがいくつかあります。[ 16 ]REACTANT>AGENT>PRODUCT.[C:1]C[C:2](=[O:1])[OH:1]>>C[C:2](=[O:1])OCC
SMILESは離散的な分子構造に対応します。しかし、多くの物質は高分子であり、それらは大きすぎる（そして多くの場合確率的である）ため、SMILESを簡単に生成することはできません。BigSMILESは、高分子の効率的な表現システムを提供することを目的としたSMILESの拡張です。これは、ポリマーの繰り返し単位を列挙するための新しい波括弧表記法を導入します。たとえば、ポリ(エチレン酢酸ビニル)は と表記されます{CC,CC(OC(=O)C)}。[ 17 ]
SMILESは、構造図生成（SDG）アルゴリズムを使用して2次元表現に変換できます。[ 18 ]この変換は曖昧な場合があります。3次元表現への変換は、エネルギー最小化アプローチによって実現されます。ダウンロード可能な変換ユーティリティやWebベースの変換ユーティリティが多数あります。
CN(C)C=O.F[c:5]1[n:6][cH:7][cH:8][cH:9][c:10]1[F:11].O=C([O-])[O-].[CH3:1][CH:2]([CH3:3])[SH:4].[K+].[K+]>>[CH3:1][CH:2]([CH3:3])[S:4][c:5]1[n:6][cH:7][cH:8][cH:9][c:10]1[F:11]