プレリキサフォル

プレリキサフォル
臨床データ
商号	モゾビル
その他の名前	JM3100、AMD3100
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a609018
ライセンスデータ	US デイリーメッド：プレリキサフォール;
妊娠; カテゴリー	AU : D; ;
; 投与経路	皮下
ATCコード	L03AX16 ( WHO );
法的地位
法的地位	CA : ℞のみ; 米国： ℞のみ; EU :処方箋のみ; 一般的に：℞（処方箋のみ）;
薬物動態データ
タンパク質結合	最大58%
代謝	なし
消失半減期	3～5時間
排泄	腎臓
識別子
	IUPAC名 1,1'-(1,4-フェニレンビスメチレン)ビス(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン);
CAS番号	110078-46-1 ; 塩として: 155148-31-5 ;
パブケム CID	65015;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	844;
ドラッグバンク	DB06809 ;
ケムスパイダー	58531 ;
ユニ	S915P5499N; 塩として: OD49913540 ;
ケッグ	D08971 ;
チェビ	チェビ:125354;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID70869520;
化学および物理データ
式	炭素28水素54窒素8
モル質量	502.796 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 N1CCNCCCN(CCNCCC1)Cc2ccc(cc2)CN3CCCNCCNCCCNCC3;
	インチ InChI=1S/C28H54N8/c1-9-29-15-17-31-13-3-21-35(23-19-33-11-1)25-27-5-7-28(8) -6-27)26-36-22-4-14-32-18-16-30-10-2-12-34-20-24-36/h5-8,29-34H,1-4,9 -26H2 ; キー:YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

モゾビルというブランド名で販売されているプレリキサフォールは、がん患者の造血幹細胞を血流に動員するために使用される免疫刺激剤です。その後、幹細胞は血液から抽出され、患者の体内に移植されます。この薬は、後にジェンザイムに買収されたアノールメッド社によって開発されました。

医療用途

移植用の造血幹細胞の供給源として重要な末梢血幹細胞動員は、一般的に顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）を使用して行われますが、約15〜20％の患者には効果がありません。G-CSFとプレリキサフォルを組み合わせると、治療に反応し、移植に十分な幹細胞を産生する人の割合が増加します。^{[4]この薬は、}リンパ腫と多発性骨髄腫の患者に承認されています。^[5]

プレリキサフォルとCXCL2リガンドであるMGTA-145の併用を検討する第2相臨床試験が2021年に開始されました。^[6]^[7]

禁忌

妊娠と授乳

妊娠動物の研究では催奇形性作用が示されています。したがって、プレリキサフォルは重篤な場合を除き、妊婦には禁忌です。妊娠可能な女性は避妊をする必要があります。この薬が母乳中に分泌されるかどうかは不明です。治療中は授乳を中止する必要があります。^[5]

副作用

吐き気、下痢、局所反応は患者の10％以上に認められた。その他の消化器系の問題や、めまい、頭痛、筋肉痛などの全身症状も比較的多く、患者の1％以上に認められた。アレルギーは1％未満の症例で発生する。臨床試験で認められた副作用のほとんどは軽度で一時的なものだった。^[5]^[8]

欧州医薬品庁は、市販後に評価すべき安全性の懸念事項をいくつか挙げているが、最も注目すべきは、脾臓破裂と腫瘍細胞の動員の理論的な可能性である。最初の懸念は、動物実験で脾腫が観察され、G-CSFがまれに脾臓破裂を引き起こす可能性があるために生じた。プレリキサフォルで治療された白血病患者では、腫瘍細胞の動員が起こっている。^[9]

インタラクション

相互作用に関する研究は行われていない。プレリキサフォルがシトクロム系と相互作用しないという事実は、他の薬剤との相互作用の可能性が低いことを示している。^[5]

薬理学

作用機序

プレリキサフォールは、亜鉛錯体の形で、 αケモカイン受容体 CXCR4の拮抗薬（あるいはより正確には部分作動薬）およびCXCR7のアロステリック作動薬として作用する。^[10] CXCR4αケモカイン受容体とそのリガンドの1つであるSDF-1は、造血幹細胞の骨髄へのホーミングおよび造血幹細胞の静止に重要である。CXCR4の代替内因性リガンドであるユビキチンに関するプレリキサフォールの生体内効果は不明である。プレリキサフォールは、造血幹細胞を骨髄から末梢血幹細胞として血流へ動員する強力な誘導因子であることがわかっている。^[11]さらに、プレリキサフォールは、その発現を制御するCXCR4/SDF1軸に干渉することにより、B細胞上のCD20の発現を阻害する。 ^[^要出典^]

薬物動態

皮下注射後、プレリキサフォルは速やかに吸収され、30～60分後に最高濃度に達する。最大58%が血漿タンパク質に結合し、残りの大部分は血管外区画に存在する。この薬剤は大量に代謝されず、シトクロムP450酵素やP糖タンパク質との相互作用は確認されていない。血漿半減期は3～5時間である。プレリキサフォルは腎臓から排泄され、薬剤の70%は24時間以内に排泄される。^[5]

化学

プレリキサフォールは大環状化合物で、ジシクラム誘導体であり、シクラム環はアミン窒素原子で1,4-キシリルスペーサーによって結合している。^[4]これは塩基であり、8つの窒素原子はすべて容易にプロトンを受け入れる。2つの大環状環は、特に亜鉛、銅、ニッケル、コバルト、ロジウムなどの2価金属イオンとキレート錯体を形成する。プレリキサフォールの生物学的に活性な形態は亜鉛錯体である。^[12]

合成

大環状分子シクラム（1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン）の4つの窒素原子のうち3つはトシル基で保護されている。生成物はアセトニトリル中で1,4-ビス（ブロモメチル）ベンゼンと炭酸カリウムで処理される。臭化水素酸でトシル基を切断すると、プレリキサフォルオクタ臭化水素酸塩が得られる。^[13]

歴史

この分子は、1987年に二金属配位化合物の酸化還元化学に関する基礎研究を行うために初めて合成されました。^[14]その後、別の化学者によって、この分子が、HIVの特定の株の共受容体として機能するケモカイン受容体であるCXCR4（ウイルスの主な細胞受容体であるCD4とともに）を阻害する役割があるため、HIVの治療に潜在的に使用できる可能性があることが偶然発見されました。^{[15]この適応症の開発は、経口摂取が困難であることと}心臓障害のため中止されました。さらなる研究により、がん患者に対する新しい適応症が生まれました。^[15]

社会と文化

プレリキサフォルは、米国および欧州連合において、造血幹細胞動員のための希少疾病用医薬品の指定を受けている。この適応症については、2008年12月15日に米国食品医薬品局（FDA）により承認された。 ^[16]欧州連合では、 2009年5月29日にヒト用医薬品委員会による肯定的な評価報告書を受けて承認された。 ^[9]カナダでは、2011年12月8日にカナダ保健省により使用が承認された。 ^[17]

研究

抗がん作用

プレリキサフォールは、いくつかの研究でマウスの転移を減らすことが確認されています。^{[18]また、マウスモデルでは放射線治療後の}神経膠芽腫の再発を減らすことも示されています。このモデルでは、放射線を生き延びた癌細胞は血管形成のために骨髄由来細胞に大きく依存しており、後者のリクルートメントはSDF-1 CXCR4相互作用によって媒介されており、これはプレリキサフォールによって阻害されます。^[19]

幹細胞研究での使用

インペリアル・カレッジの研究者らは、プレリキサフォールを血管内皮増殖因子（VEGF）と組み合わせると、間葉系幹細胞と内皮前駆細胞をマウスの末梢血に動員できることを実証した。 ^[20]

2020年の研究では、研究者らはプレリキサフォルが糖尿病関連の動脈不全性潰瘍の治癒を助けるという証拠を見つけられなかった。^[21]

神経学的

プレリキサフォールによるCXCR4シグナル伝達の阻害は、予想外にも、モルヒネの慢性投与によって生じるオピオイド誘発性痛覚過敏に対抗するのに効果的であることがわかったが、まだ動物実験しか行われていない。^[22]

参考文献

^ 「製品モノグラフブランドセーフティアップデート」カナダ保健省。2024年2月。 2024年3月24日閲覧。
^ 「モゾビル-プレリキサフォル注射液」DailyMed 2023年6月26日2023年9月13日閲覧。
^ 「Plerixafor Accord EPAR」。欧州医薬品庁。2022年10月12日。 2023年2月7日閲覧。
^ ab "Plerixafor: AMD 3100、AMD3100、JM 3100、SDZ SID 791". Drugs in R&D . 8 (2): 113–9. 2007. doi :10.2165/00126839-200708020-00006. PMID 17324009. S2CID 20824572.
^ abcde ハーバーフェルド、H、編。（2009年）。オーストリアコーデックス(ドイツ語) (2009/2010 版)。ウィーン: Österreichischer Apothekerverlag。ISBN 978-3-85200-196-8。
^ スタンフォード大学（2021年8月16日）。「多発性骨髄腫患者の自家移植のための造血幹細胞動員におけるプレリキサフォルとMGTA-145の併用による第II相試験」 {{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=(ヘルプ)が必要です
^ Magenta Therapeutics, Inc. (2021年8月23日). 「造血悪性腫瘍患者におけるHLA適合ドナー造血幹細胞の動員および移植におけるプレリキサフォールと併用したMGTA-145の安全性と有効性を評価する第II相試験」国立骨髄ドナープログラム。 {{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=(ヘルプ)が必要です
^ Wagstaff AJ (2009). 「プレリキサフォル：非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫患者の場合」. Drugs . 69 (3): 319–26. doi :10.2165/00003495-200969030-00007. PMID 19275275. S2CID 195684110.
^ ab 「Mozobilに関するCHMPの評価報告書」（PDF）。欧州医薬品庁。 2018年6月18日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。2010年10月12日閲覧。
^ Kalatskaya I、Berchiche YA、Gravel S、Limberg BJ、Rosenbaum JS 、 Heveker N (2009 年 5 月)。 「 AMD3100 はアロステリックアゴニスト特性を持つCXCR7 リガンドです」。分子薬理学。75 (5): 1240–7。doi :10.1124/mol.108.053389。PMID 19255243。S2CID 28540154。
^ Cashen AF、 Nervi B、DiPersio J (2007 年 2 月)。「AMD3100: CXCR4 拮抗薬および急速幹細胞動員剤」。Future Oncology。3 ( 1): 19–27。doi : 10.2217 /14796694.3.1.19。PMID 17280498 。
^ Esté JA、Cabrera C、De Clercq E、Struyf S、Van Damme J、Bridger G、他 (1999 年 1 月)。「ヒト免疫不全ウイルスに対するさまざまなビシクラム誘導体の活性は、CXCR4 ケモカイン受容体との相互作用に依存する」。分子薬理学。55 ( 1): 67–73。doi : 10.1124 /mol.55.1.67。PMID 9882699。S2CID 8565063。
^ WO 93012096、Bridger G、Padmanabhan S、Skerlj RT、Thornton DM、「HIVに対する活性を有する連結環状ポリアミン」、1993年6月24日発行、Johnson Matthey Public Limited Companyに譲渡
^ Ciampolini M, Fabbrizzi L, Perotti A, Poggi A, Seghi B, Zanobini F (1987). 「N,N結合ビス(サイクラム)配位子を有する二ニッケルおよび二銅錯体。金属イオン対の酸化還元挙動に対する静電効果の調査に最適なシステム」。無機化学。26 (21): 3527–3533. doi :10.1021/ic00268a022。
^ ab Davies SL、Serradell N、Bolos J 、Bayes M (2007)。「プレリキサフォル塩酸塩」。未来の薬。32 (2): 123。doi :10.1358/dof.2007.032.02.1071897。
^ 「モゾビル、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫の治療薬として承認」（プレスリリース）。Monthly Prescribing Reference。2008年12月18日。2009年1月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2009年1月3日閲覧。
^ コンプライアンス情報の通知
^ Smith MC、Luker KE、Garbow JR、Prior JL、Jackson E、Piwnica-Worms D、他 (2004 年 12 月)。「CXCR4 は原発性乳がんと転移性乳がんの両方の成長を制御する」。Cancer Research。64 ( 23 ) : 8604–12。doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1844。PMID 15574767。
^ Kioi M, Vogel H, Schultz G, Hoffman RM, Harsh GR, Brown JM (2010 年 3 月). 「マウスにおける放射線照射後の神経膠芽腫の再発は、血管新生ではなく血管形成の阻害によって予防される」。The Journal of Clinical Investigation 。120 ( 3): 694–705。doi :10.1172/JCI40283。PMC 2827954。PMID 20179352。
^ Pitchford SC、Furze RC、Jones CP、 Wengner AM、Rankin SM（2009年1月）。「骨髄からの前駆細胞サブセットの差別的動員」。Cell Stem Cell。4（1）：62–72。doi ：10.1016/j.stem.2008.10.017。hdl ：10044/1 / 23497。PMID 19128793。
^ Bonora BM、Cappellari R、Mazzucato M、Rigato M、Grasso M、Menegolo M、et al. (2020年9月). 「プレリキサフォルによる幹細胞動員と糖尿病性虚血性創傷の治癒：第IIa相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験」。Stem Cells Translational Medicine。9 ( 9 ) : 965–973。doi :10.1002/ sctm.20-0020。PMC 7445026。PMID 32485785。S2CID 219285881 。
^ Wilson NM、Jung H、Ripsch MS、Miller RJ、White FA（2011年3月）。「CXCR4シグナル伝達がモルヒネ誘発性触覚過敏を媒介する」。脳、行動、免疫。25 （3）：565–73。doi ：10.1016/ j.bbi.2010.12.014。PMC 3039030。PMID 21193025。

[1] 「製品モノグラフブランドセーフティアップデート」カナダ保健省。2024年2月。 2024年3月24日閲覧。

[Mozobil_FDA_label-2] 「モゾビル-プレリキサフォル注射液」DailyMed 2023年6月26日2023年9月13日閲覧。

[3] 「Plerixafor Accord EPAR」。欧州医薬品庁。2022年10月12日。 2023年2月7日閲覧。

[DrugsRD-4] "Plerixafor: AMD 3100、AMD3100、JM 3100、SDZ SID 791". Drugs in R&D . 8 (2): 113–9. 2007. doi :10.2165/00126839-200708020-00006. PMID 17324009. S2CID 20824572.

[AustriaCodex-5] ハーバーフェルド、H、編。（2009年）。オーストリアコーデックス(ドイツ語) (2009/2010 版)。ウィーン: Österreichischer Apothekerverlag。ISBN 978-3-85200-196-8。

[6] スタンフォード大学（2021年8月16日）。「多発性骨髄腫患者の自家移植のための造血幹細胞動員におけるプレリキサフォルとMGTA-145の併用による第II相試験」 {{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=(ヘルプ)が必要です

[7] Magenta Therapeutics, Inc. (2021年8月23日). 「造血悪性腫瘍患者におけるHLA適合ドナー造血幹細胞の動員および移植におけるプレリキサフォールと併用したMGTA-145の安全性と有効性を評価する第II相試験」国立骨髄ドナープログラム。 {{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=(ヘルプ)が必要です

[Wagstaff-8] Wagstaff AJ (2009). 「プレリキサフォル：非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫患者の場合」. Drugs . 69 (3): 319–26. doi :10.2165/00003495-200969030-00007. PMID 19275275. S2CID 195684110.

[CHMP-9] 「Mozobilに関するCHMPの評価報告書」（PDF）。欧州医薬品庁。 2018年6月18日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。2010年10月12日閲覧。

[10] ^ Kalatskaya I、Berchiche YA、Gravel S、Limberg BJ、Rosenbaum JS 、 Heveker N (2009 年 5 月)。 「 AMD3100 はアロステリックアゴニスト特性を持つCXCR7 リガンドです」。分子薬理学。75 (5): 1240–7。doi :10.1124/mol.108.053389。PMID 19255243。S2CID 28540154。

[11] ^ Cashen AF、 Nervi B、DiPersio J (2007 年 2 月)。「AMD3100: CXCR4 拮抗薬および急速幹細胞動員剤」。Future Oncology。3 ( 1): 19–27。doi : 10.2217 /14796694.3.1.19。PMID 17280498 。

[12] Esté JA、Cabrera C、De Clercq E、Struyf S、Van Damme J、Bridger G、他 (1999 年 1 月)。「ヒト免疫不全ウイルスに対するさまざまなビシクラム誘導体の活性は、CXCR4 ケモカイン受容体との相互作用に依存する」。分子薬理学。55 ( 1): 67–73。doi : 10.1124 /mol.55.1.67。PMID 9882699。S2CID 8565063。

[13] WO 93012096、Bridger G、Padmanabhan S、Skerlj RT、Thornton DM、「HIVに対する活性を有する連結環状ポリアミン」、1993年6月24日発行、Johnson Matthey Public Limited Companyに譲渡

[De_Clercq-14] Ciampolini M, Fabbrizzi L, Perotti A, Poggi A, Seghi B, Zanobini F (1987). 「N,N結合ビス(サイクラム)配位子を有する二ニッケルおよび二銅錯体。金属イオン対の酸化還元挙動に対する静電効果の調査に最適なシステム」。無機化学。26 (21): 3527–3533. doi :10.1021/ic00268a022。

[Ciampolini-15] Davies SL、Serradell N、Bolos J 、Bayes M (2007)。「プレリキサフォル塩酸塩」。未来の薬。32 (2): 123。doi :10.1358/dof.2007.032.02.1071897。

[16] 「モゾビル、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫の治療薬として承認」（プレスリリース）。Monthly Prescribing Reference。2008年12月18日。2009年1月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2009年1月3日閲覧。

[17] コンプライアンス情報の通知

[18] Smith MC、Luker KE、Garbow JR、Prior JL、Jackson E、Piwnica-Worms D、他 (2004 年 12 月)。「CXCR4 は原発性乳がんと転移性乳がんの両方の成長を制御する」。Cancer Research。64 ( 23 ) : 8604–12。doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1844。PMID 15574767。

[19] Kioi M, Vogel H, Schultz G, Hoffman RM, Harsh GR, Brown JM (2010 年 3 月). 「マウスにおける放射線照射後の神経膠芽腫の再発は、血管新生ではなく血管形成の阻害によって予防される」。The Journal of Clinical Investigation 。120 ( 3): 694–705。doi :10.1172/JCI40283。PMC 2827954。PMID 20179352。

[20] ^ Pitchford SC、Furze RC、Jones CP、 Wengner AM、Rankin SM（2009年1月）。「骨髄からの前駆細胞サブセットの差別的動員」。Cell Stem Cell。4（1）：62–72。doi ：10.1016/j.stem.2008.10.017。hdl ：10044/1 / 23497。PMID 19128793。

[21] Bonora BM、Cappellari R、Mazzucato M、Rigato M、Grasso M、Menegolo M、et al. (2020年9月). 「プレリキサフォルによる幹細胞動員と糖尿病性虚血性創傷の治癒：第IIa相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験」。Stem Cells Translational Medicine。9 ( 9 ) : 965–973。doi :10.1002/ sctm.20-0020。PMC 7445026。PMID 32485785。S2CID 219285881 。

[pmid21193025-22] Wilson NM、Jung H、Ripsch MS、Miller RJ、White FA（2011年3月）。「CXCR4シグナル伝達がモルヒネ誘発性触覚過敏を媒介する」。脳、行動、免疫。25 （3）：565–73。doi ：10.1016/ j.bbi.2010.12.014。PMC 3039030。PMID 21193025。