デュリノール酸エチル

デュリノール酸エチル
臨床データ
その他の名前	RT001; 二重水素化エチルリノレアート; 二重水素化リノール酸エチルエステル、11,11- d 2 -エチルリノレアート、またはエチル 11,11- d 2 -リノレアート
; 投与経路	オーラル
ATCコード	なし;
法的地位
法的地位	調査中;
識別子
	IUPAC名エチル（9Z , 12Z ） -9,12-11,11 - d2-オクタデカジエノエート;
CAS番号	1404475-07-5;
パブケム CID	124037379;
ユニ	24B102R86P;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID201192521;
化学および物理データ
式	Ｃ２０Ｈ３４Ｄ２Ｏ２
モル質量	310.517 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
密度	0.88グラム/ cm3
沸点	173～177℃（343～351℉）
	笑顔 CCCCCC=CCC=CCCCCCCC(=O)OCC;
	InChI InChI=1S/C20H36O2/c1-3-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-20(21)22-4-2/h8-9,11-12H,3-7,10,13-19H2,1-2H3/b9-8-,12-11-/i10D2; キー:FMMOOAYVCKXGMF-XMCVDNGOSA-N;
	（これは何ですか？）

デュリノール酸エチル（ジ重水素化エチルリノレエート、ジ重水素化リノール酸エチルエステル、11,11- d _{2 -}エチルリノレエート、またはエチル11,11- d ₂ -リノレエートとも呼ばれる）^[1]は、実験的で経口摂取可能な合成重水素化多価不飽和脂肪酸（PUFA）であり、強化脂質の一部です。必須のオメガ6 PUFAであるリノール酸の同位体です。重水素化化合物は、重水素の存在を除いて天然のリノール酸と同一ですが、脂質過酸化に耐性があり、細胞保護特性の研究に価値があります。

作用機序

遅い要素による連鎖反応のアニメーションイラスト

デュリノール酸エチルは細胞によって通常のリノール酸と同一であると認識されます。しかし、体内に取り込まれると、アラキドン酸の重同位体バージョンである13,13 -d2-アラキドン酸に変換され、脂質膜に組み込まれます。重水素化された化合物は、同位体効果（ミトコンドリア、ニューロン、その他の脂質膜を保護する非抗酸化物質ベースのメカニズム）を通じて非酵素脂質過酸化（LPO）に抵抗し_、反応性カルボニルなどの多数のLPO由来の毒性生成物のレベルを大幅に低下させます。^[2]^[3]

デウリノール酸エチルは、運動同位体効果によって自動酸化プロセスを停止することでフェロトーシスを阻害します。D-PUFAの保護効果はエラスチンおよびRSL3誘発性フェロトーシスモデルで検証されており、さまざまな疾患モデル、特に神経変性疾患で有効性が実証されており、2018年にデウリノール酸エチルの臨床試験が開始されました。^[4]

臨床開発

フリードライヒ運動失調症

RetrotopeとFriedreich's Ataxia Research Allianceが後援する、フリードライヒ運動失調症の二重盲検比較対照第I/II相臨床試験は、安全性プロファイルとその後の試験の適切な投与量を決定するために実施されました。^[5]デュリノール酸エチルは速やかに吸収され、最大投与量である9g/日で28日間にわたって安全かつ忍容性があることがわかりました。通常の非重水素化エチルリノール酸を同量投与された対照群と比較して、試験群のピーク作業負荷とピーク酸素消費量が改善されました。 ^[6]別のランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験が2019年に開始されました。^[7]

乳児神経軸索ジストロフィー

食事と一緒に摂取することで神経細胞の変性を防ぐことができるデウリノール酸エチルの有効性、安全性、忍容性、薬物動態を長期評価する乳児神経軸索ジストロフィーの非盲検臨床試験が2018年夏に開始されました。 ^[8]

ホスホリパーゼ2G6関連神経変性

2017年、FDAはホスホリパーゼ2G6関連神経変性（PLAN ）の治療薬としてデュリノール酸エチルを希少疾病用医薬品に指定しました。^[9]

筋萎縮性側索硬化症

2018年、デウリノール酸エチルは「慈悲使用制度」の下、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の患者に投与された。 ^[10]

進行性核上性麻痺

2020年、FDAは進行性核上性麻痺（PSP）患者の治療薬として、デュリノール酸エチルを希少疾病用医薬品に指定しました。PSPはタウタンパク質の修飾と機能不全を伴う疾患であり、デュリノール酸エチルの作用機序は脂質過酸化を低下させ、疾患の発症と進行に関連するニューロンのミトコンドリア細胞死を防ぐことです。^[11]

前臨床研究

アルツハイマー病

デウリノール酸エチルはマウスのアルツハイマー病モデルにおいて効果があることが示されています。^[12]

参考文献

^ 「9-シス、12-シス-11,11-D2-リノール酸エチルエステル」。PubChem。
^ Hill S、Lamberson CR、Xu L、 To R、Tsui HS、Shmanai VV、他 (2012 年 8 月)。「少量の同位体強化多価不飽和脂肪酸が脂質の自動酸化を抑制する」。フリーラジカル生物学と医学。53 (4): 893–906。doi :10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.004。PMC 3437768。PMID 22705367 。
^ Demidov VV (2020年8月). 「神経細胞、網膜、血管変性に対する新薬としての部位特異的重水素化必須脂質」. Drug Discovery Today . 25 (8): 1469–1476. doi :10.1016/j.drudis.2020.03.014. PMID 32247036. S2CID 214794450.
^ Scarpellini C、Klejborowska G、Lanthier C、Hassannia B、Vanden Berghe T、Augustyns K（2023年9月）。「フェロスタチン-1を超えて：フェロプトーシス阻害剤の包括的なレビュー」。Trends in Pharmacological Sciences ： S0165–6147（23）00182–7。doi ：10.1016/j.tips.2023.08.012。hdl：1854 /LU-01HJ90DJVXAJ7NPCGA09GG3NFR。PMID 37770317。
^ ClinicalTrials.govの「フリードライヒ運動失調症患者を対象とした RT001 の初のヒト研究」の臨床試験番号NCT02445794
^ Zesiewicz T、Heerinckx F、De Jager R、Omidvar O、Kilpatrick M、Shaw J、Shchepinov MS (2018 年 7 月)。「RT001 のランダム化臨床試験: フリードライヒ運動失調症における有効性の早期兆候」。運動障害。33 ( 6 ): 1000–1005。doi :10.1002/mds.27353。PMID 29624723。S2CID 4664990。
^ ClinicalTrials.govの「フリードライヒ運動失調症患者における RT001 の有効性、長期安全性および忍容性を評価する研究」の臨床試験番号NCT04102501
^ ClinicalTrials.govの「乳児神経軸索ジストロフィー患者における RT001 の有効性と安全性を評価する研究」の臨床試験番号NCT03570931
^ 「米国FDA、ホスホリパーゼ2G6（PLA2G6）関連神経変性疾患の治療薬としてレトロトープ社のRT001を希少疾病用医薬品に指定」。Global Newswire。2017年11月2日。2019年4月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年3月12日閲覧。
^ Inacio P (2018-09-18). 「実験的RT001が拡大アクセスによりALS治療薬として利用可能に」ALS News Today。
^ 「RT001 が進行性核上性麻痺の希少疾病用医薬品に指定される」
^ Butterfield DA、 Halliwell B（2019年3月）。「酸化ストレス、グルコース代謝障害、アルツハイマー病」。ネイチャーレビュー。神経科学。20 （3）：148–160。doi ： 10.1038 /s41583-019-0132-6。PMC 9382875。PMID 30737462。S2CID 59617957 。

[1] 「9-シス、12-シス-11,11-D2-リノール酸エチルエステル」。PubChem。

[2] ^ Hill S、Lamberson CR、Xu L、 To R、Tsui HS、Shmanai VV、他 (2012 年 8 月)。「少量の同位体強化多価不飽和脂肪酸が脂質の自動酸化を抑制する」。フリーラジカル生物学と医学。53 (4): 893–906。doi :10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.004。PMC 3437768。PMID 22705367 。

[3] Demidov VV (2020年8月). 「神経細胞、網膜、血管変性に対する新薬としての部位特異的重水素化必須脂質」. Drug Discovery Today . 25 (8): 1469–1476. doi :10.1016/j.drudis.2020.03.014. PMID 32247036. S2CID 214794450.

[4] Scarpellini C、Klejborowska G、Lanthier C、Hassannia B、Vanden Berghe T、Augustyns K（2023年9月）。「フェロスタチン-1を超えて：フェロプトーシス阻害剤の包括的なレビュー」。Trends in Pharmacological Sciences ： S0165–6147（23）00182–7。doi ：10.1016/j.tips.2023.08.012。hdl：1854 /LU-01HJ90DJVXAJ7NPCGA09GG3NFR。PMID 37770317。

[5] ClinicalTrials.govの「フリードライヒ運動失調症患者を対象とした RT001 の初のヒト研究」の臨床試験番号NCT02445794

[6] ^ Zesiewicz T、Heerinckx F、De Jager R、Omidvar O、Kilpatrick M、Shaw J、Shchepinov MS (2018 年 7 月)。「RT001 のランダム化臨床試験: フリードライヒ運動失調症における有効性の早期兆候」。運動障害。33 ( 6 ): 1000–1005。doi :10.1002/mds.27353。PMID 29624723。S2CID 4664990。

[7] ClinicalTrials.govの「フリードライヒ運動失調症患者における RT001 の有効性、長期安全性および忍容性を評価する研究」の臨床試験番号NCT04102501

[8] ClinicalTrials.govの「乳児神経軸索ジストロフィー患者における RT001 の有効性と安全性を評価する研究」の臨床試験番号NCT03570931

[9] 「米国FDA、ホスホリパーゼ2G6（PLA2G6）関連神経変性疾患の治療薬としてレトロトープ社のRT001を希少疾病用医薬品に指定」。Global Newswire。2017年11月2日。2019年4月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年3月12日閲覧。

[10] Inacio P (2018-09-18). 「実験的RT001が拡大アクセスによりALS治療薬として利用可能に」ALS News Today。

[11] 「RT001 が進行性核上性麻痺の希少疾病用医薬品に指定される」

[12] Butterfield DA、 Halliwell B（2019年3月）。「酸化ストレス、グルコース代謝障害、アルツハイマー病」。ネイチャーレビュー。神経科学。20 （3）：148–160。doi ： 10.1038 /s41583-019-0132-6。PMC 9382875。PMID 30737462。S2CID 59617957 。