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| エイリアス | OPN4、MOP、オプシン4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606665; MGI : 1353425;ホモロジーン: 69152;ジーンカード：OPN4; OMA :OPN4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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メラノプシンは、オプシンと呼ばれる光感受性網膜タンパク質のより大きなファミリーに属する光色素の一種であり、遺伝子Opn4によってコード化されています。[5]哺乳類の網膜には、視覚画像の形成に関与するオプシンの2つの追加カテゴリ、すなわち、桿体と錐体の光受容細胞にそれぞれロドプシンとフォトプシン（タイプI、II、III）があります。
ヒトでは、メラノプシンは本質的に光感受性の網膜神経節細胞（ipRGC）に存在します。[6]また、マウスや霊長類の虹彩にも存在します。[7]メラノプシンは、ラット、ナメクジウオ、その他の脊索動物にも存在します。 [8] ipRGCは、短波長（青色）可視光の吸収に特に敏感な光受容細胞であり、哺乳類では中枢「体内時計」としても知られる視交叉上核（ SCN ）と呼ばれる脳の領域に直接情報を伝達します。 [9]メラノプシンは、概日リズムの設定やその他の機能において、画像形成以外の重要な役割を果たしています。Opn4遺伝子の変異は、季節性情動障害（SAD）などの臨床障害につながる可能性があります。 [10]ある研究によると、メラノプシンはヒトの脳（網膜視床下部路以外）の18箇所で細胞内に顆粒状で存在し、大脳皮質、小脳皮質、およびいくつかの系統発生的に古い領域で、主に神経細胞体で、核には存在しないことが発見されています。[11]メラノプシンはヒトの錐体でも発現しています。しかし、メラノプシンを発現するヒトの錐体はわずか0.11%～0.55%で、網膜の周辺領域にのみ存在します。[12]ヒトの周辺網膜は高強度の光を感知しますが、これは4つの異なる光色素クラスによって最もよく説明されます。[13]
発見
メラノプシンは、1998年にイグナシオ・プロベンシオによってアフリカツメガエルのメラノフォア（光に敏感な皮膚細胞）の新しいオプシンとして発見されました。 [14] 1年後、研究者らは、画像形成視覚に関与する細胞である桿体細胞や錐体細胞を持たないマウスでも、明暗周期に同調していることを発見しました。 [15]この観察から、網膜外層にある桿体細胞も錐体細胞も概日リズムの同調には必要ではなく、哺乳類の目には第3のクラスの光受容体が存在するという結論に至りました。[5]その後、プロベンシオらは2000年に、メラノプシンがマウスの網膜、特に神経節細胞にも存在し、視覚以外の光受容タスクを媒介することを発見しました。[16]メラノプシンは、さまざまな生物の相同遺伝子とともにOpn4遺伝子によってコードされています。 [5]
これらの網膜神経節細胞は、孤立しているときでも光に反応することから、生来的に光感受性であることが判明し、そのため、生来光感受性網膜神経節細胞 (ipRGC)と名付けられました。[17]これらは、既知の桿体と錐体に加えて、哺乳類網膜の第3のクラスの光受容細胞を構成し、概日リズム光同調への光入力の主な導管であることが示されました。[16]実際、盲目のマウスが光に反応するためにメラノプシンが必要であったため、サッチダナンダ・パンダと同僚は後に、メラノプシン色素が哺乳類の光周期への概日振動子の同調に関与している可能性があることを実証しました。[18]
種の分布
哺乳類はOpn4mという相同メラノプシン遺伝子を持っており、これはOpn4ファミリーの 1 つのブランチに由来し、約 50～55% が保存されています。[19]しかし、ニワトリやゼブラフィッシュなどの非哺乳類脊椎動物は、メラノプシン遺伝子の別のバージョンであるOpn4x を持っており、これは約 3 億 6000 万年前にOpn4mから分岐した明確な系統を持っているようです。 [20]哺乳類は進化の比較的早い段階でOpn4x遺伝子を失い、光感覚能力が全体的に低下しました。この出来事は、夜行性の哺乳類が進化していた時期に起こったという事実によって説明できると考えられています。[19]
構造
ヒトのメラノプシン遺伝子opn4は、哺乳類の網膜内側のRGCのわずか 1～2% を占めるipRGCで発現していることが、 Samer Hattarらの研究で明らかになった。[9]この遺伝子は約 11.8 kb に及び、 10 番染色体の長腕にマッピングされている。この遺伝子には 9 つのイントロンと 10 のエクソンが含まれるが、他のヒトオプシンには通常 4 ～ 7 個のエクソンが含まれる。[16]哺乳類以外の脊椎動物では、メラノプシンは網膜細胞のより広いサブセットのほか、網膜外の光感受性構造、例えば目の虹彩筋、脳深部、松果体、皮膚にも見られる。[19] Opn4の相同遺伝子には、 OPN1LW、OPN1MW、ロドプシン、エンセファロプシンなどがある。[21]
メラノプシンは、他のすべての動物オプシン（ロドプシンなど）と同様に、Gタンパク質共役受容体（GPCR）です。メラノプシンタンパク質は、細胞外N末端ドメイン、細胞内C末端ドメイン、および細胞膜を貫通する7つのαヘリックスを有します。 [14] 7番目のヘリックスには、ウシロドプシンのLys296 7.43に相当し[14] 、ほぼすべてのオプシンで保存されているリジンがあります。[22]このリジンはシッフ塩基を介してレチナールに共有結合し、[23] [24]メラノプシンを光感受性にします。実際、リジンをアラニンに置き換えると、この作用は失われます。[25]
メラノプシンは、クリアリアオプシンである脊椎動物の視覚オプシンよりも、ラブドメリックオプシンである無脊椎動物の視覚オプシンに近い。 [14] [26] [27]これは下流のシグナル伝達カスケードにも反映されており、メラノプシンはipRGC内でGタンパク質 G(q)、G(11)、G(14)と結合し、これらはすべてG(q)型である。[28]実際、これらは機能的に互いに置き換えることができ、そのうちの2つをノックアウトしても表現型への影響はない。[29] Gタンパク質はホスホリパーゼC PLCB4を活性化し、[7]これによりTRPチャネル TRPC6とTRPC7が開き、細胞が脱分極する。[17] [7]これはショウジョウバエの目の光受容細胞に似ており、脊椎動物の桿体細胞や錐体細胞とは対照的です。これらの細胞では光伝達によって最終的に細胞が過分極します。 [30]他のラブドメリックオプシンと同様に、メラノプシンは固有の光異性化活性を持っています。[31]
関数
メラノプシンを含む神経節細胞[32]は、桿体や錐体と同様に、明順応と暗順応の両方を示し、最近の光への曝露履歴に応じて感度を調整します。[33]しかし、桿体と錐体が画像、パターン、動き、色の受容を担っているのに対し、メラノプシンを含むipRGCは、光の存在に対する脳と体のさまざまな反射反応に寄与しています。[17]
メラノプシンの生理的光検出の証拠はマウスでテストされています。通常は光に敏感ではないマウス細胞株であるNeuro-2aは、ヒトメラノプシンの添加によって光感受性になります。光応答は短波長光（ピーク吸収は約479 nm）に選択的に敏感であり、[34] [35] 、より長い波長に色シフトする固有の光異性化酵素再生機能を備えています。 [36]
メラノプシン光受容体はさまざまな波長に敏感で、約480ナノメートルの青色光の波長で光吸収がピークに達します。[37]他の波長の光はメラノプシンシグナル伝達系を活性化しますが、最適な480nmから離れるにつれて効率が低下します。たとえば、445nm付近のより短い波長（可視スペクトルでは紫に近い）は、メラノプシン光受容体の刺激に対して480nmの光の半分の効果しかありません。[37]
主に夜行性の哺乳類の虹彩にはメラノプシンがあり、光にさらされると虹彩が閉じます。霊長類の虹彩にはメラノプシンが発現しているにもかかわらず、この局所瞳孔光反射（PLR）は存在しません。[7]
機構
適切な周波数の光が目に入ると、内因性光感受性網膜神経節細胞（ipRGC）に含まれるメラノプシンが活性化され、活動電位が発生します。これらの神経電気信号は、神経軸索を介して、中脳のオリーブ視蓋前核（OPN）と呼ばれる瞳孔制御の中心などの特定の脳ターゲットに伝わります。その結果、ipRGCのメラノプシン刺激は、瞳孔収縮や松果体からのメラトニン放出の抑制など、光に対する行動的および生理学的反応を媒介します。[38] [39]哺乳類の網膜にあるipRGCは、視床下部の視交叉上核（SCN）に投射する網膜視床下部路の末端の1つです。視交叉上核は、概日リズムを維持し、ipRGCからSCNへの神経信号が体内時計を日の出と日の入りに同調させるため、脳の「マスタークロック」と呼ばれることもあります。 [ 40 ] SCNは網膜視床下部路を介して桿体と錐体からの入力も受け取るため、哺乳類の網膜にある3種類の光感受性細胞（桿体、錐体、ipRGC）からの情報がSCNに伝達されます。[9]
メラノプシンを含む神経節細胞は、軸索末端から神経伝達物質であるグルタミン酸 と下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）を放出することで、これらの標的に影響を及ぼすと考えられています。 [42]メラノプシンを含む神経節細胞は、これらの経路への入力に追加できる桿体と錐体からの入力も受け取ります。
概日リズムへの影響
メラノプシンは哺乳類の概日リズムの光同調において重要な役割を果たしている。光同調した生物は、地球上の太陽周期である約24時間周期に活動を合わせている。 [43]哺乳類では、メラノプシンを発現する軸索は網膜視床下部路（RHT）を介して視交叉上核（SCN）を標的とする。[9]
哺乳類では、目は光信号を脳に伝える主な光感受性器官です。しかし、盲目の人間は、意識的に光を知覚していないにもかかわらず、環境の明暗サイクルに同調することができます。ある研究では、被験者を長時間明るい光にさらし、メラトニン濃度を測定したところ、視覚障害のない人間だけでなく、盲目の被験者でもメラトニンが抑制されたため、概日リズムシステムが使用する光経路は失明していても機能的に無傷であることが示唆されました。[44]したがって、医師はもはや盲目の患者の眼球摘出や出生時の眼球除去を行わなくなりました。なぜなら、眼球は概日リズムのペースメーカーの光同調に重要な役割を果たしているからです。
桿体のみ、錐体のみ、または桿体と錐体の両方を欠損したマウスの変異種では、すべてのマウス種が環境中の変化する光刺激に同調しましたが、反応は限られていました。これは、桿体と錐体は概日リズムの光同調には必要ではなく、哺乳類の目には概日時計の調節に必要な別の光色素がなければならないことを示唆しています。[15]
メラノプシンノックアウトマウスは光同調が低下している。メラノプシンを正常に発現する野生型マウスと比較して、メラノプシン欠損マウス（Opn4 -/-）では、光誘導性運動活動の位相シフトに欠陥が認められた。[18]これらのメラノプシン欠損マウスは概日リズムを完全に失ったわけではなく、正常よりも遅いとはいえ、変化する環境刺激に同調することができた。[45]これは、メラノプシンは同調には十分であるが、正常な光同調活動には他の光色素と連携して機能する必要があることを示している。桿体、錐体、メラノプシンを欠損した三重変異体マウスは概日リズムを完全に失っているため、これらの光受容体の3つの光色素、ロドプシン、フォトプシン、メラノプシンすべてが光同調に必要である。[46]したがって、哺乳類の光同調経路における3つの光色素の間には機能的な冗長性がある。1つの光色素のみを欠失しても、生物が環境の明暗サイクルに同調する能力は失われないが、反応の強度は低下する。
規制
メラノプシンは、その機能を不活性化する方法として、細胞内のカルボキシル末端のリン酸化を受ける。他のオプシンと比較して、メラノプシンは異常に長いカルボキシル末端を有し、リン酸化を受ける可能性のある37 個のセリンおよびスレオニンアミノ酸部位を含む。 [47]しかし、ゼブラフィッシュのメラノプシンを不活性化するには、7 個のアミノ酸のクラスターで十分である。これらの部位は、メラノプシンが光にさらされると脱リン酸化され、ロドプシンを制御する部位とは異なる。[48]これらは、ipRGC におけるカルシウムイオンへの適切な応答に重要であり、特にセリン 381 およびセリン 398 の機能的なリン酸化部位の欠如は、電位依存性カルシウムイオンチャネルが開いたときに、光誘発性カルシウムイオン流入に対する細胞の応答を低下させる。[49]
Opn4遺伝子に関しては、ドーパミン（DA）はipRGCにおけるメラノプシンmRNAの調節因子である。[50]
臨床的意義
非画像形成視覚におけるメラノプシンの役割の発見は、オプトジェネティクスの成長につながった。この分野は、網膜色素変性症や糖尿病などのヒトの眼疾患の治療を含む臨床応用において有望であることが示された。[ 51] Opn4のミスセンス変異であるP10Lは、季節性情動障害（SAD）患者の5％に関係している。[10]これは、利用可能な光が減少するため、冬に人々が憂鬱な考えを経験する状態である。さらに、メラノプシンベースの受容体は片頭痛の痛みに関連付けられている。[52]
視力の回復
近年、変性眼疾患である網膜色素変性症（RP）の患者に対するオプトジェネティック療法におけるメラノプシンの役割に関する研究が行われている。 [53]網膜変性症のマウスの目に機能的なメラノプシンを再導入すると、瞳孔光反射（PLR）が回復する。これらのマウスは、光刺激と暗刺激を区別することもでき、室内光に対する感度が高まった。これらのマウスによって実証された高い感度は、人間や人間の眼疾患に適用できる可能性のある視力回復の可能性を示している。[51] [54]
睡眠/覚醒パターンの制御
メラノプシンは睡眠サイクルと覚醒の制御に役立つ可能性がある。常松らは視床下部オレキシンニューロンでメラノプシンを発現するトランスジェニックマウスを作成した。青色光の短い4秒間のパルス（光ファイバーで誘導）により、トランスジェニックマウスは一般に「深い眠り」として知られる徐波睡眠（SWS）から長時間の覚醒状態へうまく移行することができた。青色光を消した後、視床下部オレキシンニューロンは数十秒間活動を示した。[51] [55]桿体と錐体は光による睡眠の開始に何ら役割を果たさないことが示されており、ipRGCやメラノプシンとは区別される。これは、ヒトのipRGCと覚醒、特に高周波光（青色光など）との間に関連があることを示す強力な証拠となる。したがって、メラノプシンは睡眠覚醒サイクルを制御するための治療ターゲットとして使用できる。[56]
血糖値の調節
Ye らが 2011 年に発表した論文では、メラノプシンを利用してオプトジェネティック合成転写デバイスを作成し、治療環境で Fc-グルカゴン様ペプチド 1 (Fc-GLP-1) を生成することがテストされました。Fc-GLP-1 は、II 型糖尿病の哺乳類の血糖値を制御するのに役立つ融合タンパク質です。研究者らは、メラノプシン遺伝子と NFAT (活性化 T 細胞核因子)プロモーター下の目的の遺伝子を含む 2 つのベクターを共導入したマイクロカプセル化されたトランスジェニックHEK 293 細胞をマウスの皮下に移植しました。この人工経路を通じて、二重劣性糖尿病マウスの Fc-GLP-1 の発現を制御し、これらのマウスの高血糖、つまり高血糖値を減少させることに成功しました。これは、メラノプシンをオプトジェネティックツールとして II 型糖尿病の治療に使用することに期待が持てることを示しています。[51] [57]
参照
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