神経刺激

神経刺激は、侵襲的（例：微小電極）または非侵襲的手段（例：経頭蓋磁気刺激または経頭蓋電気刺激（tES、例えばtDCSまたは経頭蓋交流刺激（tACS））を使用して神経系の活動を意図的に調節することです。神経刺激は通常、神経調節に対する電磁気的アプローチを指します。

神経刺激技術は、重度の麻痺や様々な感覚器官の重大な喪失を患う人々の生活の質を向上させることができるほか、そうでなければ絶え間ない（24時間体制の）高用量オピオイド療法が必要となる重度の慢性疼痛（神経障害性疼痛や脊髄損傷など）を永久的に軽減することができる。これは、補聴器、人工視覚、義肢、および脳機械インターフェース用の神経補綴物の重要な部分として機能している。神経刺激の場合、ほとんどの場合、電気刺激が利用され、電荷バランスのとれた二相性定電流波形または容量結合電荷注入アプローチが採用されている。あるいは、経頭蓋磁気刺激および経頭蓋電気刺激が、磁場または経頭蓋的に印加された電流のいずれかが神経刺激を引き起こす非侵襲的な方法として提案されている。 ^{[1] [2]} 最近の科学的レビュー（2024年）では、非侵襲的神経刺激の基礎となる細胞レベルのプロセスに関する関連仮説が特定されている。^[3]データ解析により、ミトコンドリアの活動は、さまざまなアプローチで実施される脳刺激において中心的な役割を果たしている可能性が高いことが明らかになりました。さらに、母胎児神経認知モデル^[4]の解析により、妊娠中の胎児神経系の自然な神経刺激の条件についての洞察が得られました。^[3]これらの結果に基づいて、この論文では妊娠中の神経刺激の起源に関する仮説が提唱されました。^[3]

脳刺激はてんかんなどの疾患を治療できる可能性があります。この方法では、特定の皮質または皮質下の標的にスケジュールされた刺激が適用されます。スケジュールされた時間間隔で電気パルスを送れる市販のデバイス^[5]があります。スケジュールされた刺激は、てんかんネットワークの固有の神経生理学的特性を変えると考えられています。スケジュールされた刺激の標的として最も研究されているのは、視床前核と海馬です。視床前核は研究されており、刺激装置を植え込んだ後、数か月間は刺激装置のオンとオフの場合で発作が大幅に減少することが示されています^[6] 。さらに、群発頭痛(CH) は、翼口蓋神経節(SPG)に一時的な刺激電極を使用することで治療できます。この方法では、刺激後数分以内に痛みが軽減すると報告されています。^[7]研究者らは、埋め込み電極の使用を避けるために、透明になるように改良されたジルコニア製の「窓」をマウスの頭蓋骨に刻み込む方法を考案し、オプトジェネティクスのように光波がより深く浸透して個々のニューロンを刺激または抑制できるようにした。^[8]

脳深部刺激法（DBS）は、パーキンソン病、振戦、ジストニアなどの運動障害や、うつ病、強迫性障害、トゥレット症候群、慢性疼痛、群発性頭痛などの神経精神疾患に効果があることがわかっています。DBSは、制御された方法で脳の活動を直接変化させることができるため、神経画像法とともに脳機能の基本的なメカニズムをマッピングするために使用されます。

DBS システムは、埋め込み型パルス ジェネレータ (IPG)、リード、延長部の 3 つのコンポーネントで構成されています。埋め込み型パルス ジェネレータ(PG) は刺激パルスを生成し、その刺激パルスは延長部を介してターゲットの頭蓋内リードに送られます。刺激パルスはターゲット部位の 神経 活動を妨害します。

正常な脳と病気の脳の両方に対する DBS の適用と効果には、多くのパラメータが関係します。これには、病状によって変化する可能性のある脳組織の生理学的特性が含まれます。また、振幅や時間的特性などの刺激パラメータ、電極とその周囲の組織の幾何学的構成も重要です。

DBSに関する研究は膨大であるにもかかわらず、その作用機序はまだ十分に解明されていない。DBS用マイクロ電極の開発は依然として困難である。^[9]

短時間の高電圧電気ショックを利用してニューロンを活性化し、潜在的に痛覚線維を活性化する電気刺激と比較して、経頭蓋磁気刺激（TMS）は1985年にベイカーによって開発されました。TMSは、頭皮上の磁気ワイヤを使用し、鋭く高電流パルスを伝送します。印加パルスにより、コイルに対して垂直に時間変動磁場が誘導され、その結果、マクスウェルの法則に基づく電界が生成されます。電界は、非侵襲的で痛みの少ない刺激に必要な電流を提供します。TMSデバイスには、シングルパルスTMSと反復パルスTMS（rTMS）と呼ばれる2つがあり、後者の方が効果は大きいですが、発作を引き起こす可能性があります。TMSは、特に精神医学での治療、中枢運動伝導を測定するツール、および運動機能、視覚、言語など、人間の脳生理学のさまざまな側面を研究するための研究ツールとして使用できます。rTMS法は、8〜25 Hzのレートで10秒間てんかんを治療するために使用されています。 rTMS の他の治療用途には、パーキンソン病、ジストニア、気分障害などがあります。また、TMS は、脳の局所領域の活動を妨害することで、皮質ネットワークが特定の認知機能にどのように寄与しているかを判断するために使用できます。^[1] Pape ら (2009) は、昏睡 (植物状態)からの回復に関して、初期の決定的ではない結果を得ています。 ^[10]

• 経頭蓋直流刺激（tDCS）
• 経頭蓋交流刺激（tACS）
• 経頭蓋パルス電流刺激（tPCS）
• 経頭蓋ランダムノイズ刺激（tRNS）

脊髄刺激療法（SCS）は、糖尿病性神経障害、背部手術不全症候群、複合性局所疼痛症候群、幻肢痛、虚血性四肢痛、難治性片側四肢痛症候群、帯状疱疹後神経痛、急性帯状疱疹痛などの慢性疼痛や難治性疼痛の治療に効果的な治療法です。SCS治療の候補となる可能性のあるもう1つの疼痛疾患は、中等度から重度の慢性四肢痛を伴うシャルコー・マリー・トゥース病（CMT）です。 ^[11] SCS療法は、脊髄を電気刺激して疼痛を「隠す」ものです。1965年にメルザックとウォールによって提唱されたゲート理論^[12]は、慢性疼痛の臨床治療としてSCSを試すための理論的構築を提供しました。この理論は、直径の大きい有髄一次求心性線維の活性化が、小さな無髄一次求心性線維からの入力に対する背角ニューロンの反応を抑制すると仮定しています。シンプルな SCS システムは、3 つの異なる部分から構成されます。まず、刺激パルスを組織に送るために、硬膜外腔に微小電極が埋め込まれます。次に、ワイヤを介して電極に接続された電気パルス発生器が下腹部または臀部に埋め込まれ、最後に、PG でパルス幅やパルスレートなどの刺激パラメータを調整するためのリモート コントロールが埋め込まれます。SCS の臨床面では、SCS 埋め込みのリスクと罹患率を減らすために、接点の硬膜下配置から硬膜外配置への移行が行われており、また、SCS の技術的面では、経皮リードや完全に埋め込み可能なマルチ チャネル刺激装置の改良が行われています。ただし、埋め込まれた接点の数、接点のサイズと間隔、刺激用の電源など、最適化する必要のあるパラメータは多数あります。刺激パルス幅とパルスレートは、SCS で調整する必要がある重要なパラメータであり、通常はそれぞれ 400 µs と 8～200 Hz です。^[13]

脊髄刺激法は、脊髄損傷^{[14] [15]}や多発性硬化症などの他の運動障害^[16]において有望な結果を示している。腰髄に適用される刺激は、脊髄に入る大径の求心性線維を活性化することによって作用し^{[17] [18]}、それが経シナプス的に脊髄神経ネットワークを活性化して関与させる。^[19]同じ標的構造は、下胸椎と腹部に配置された経皮電極によっても活性化できる。^[20]経皮脊髄刺激法は完全に非侵襲性であり、TENS電極と刺激装置を使用するため、低コストで適用できる。 しかし、埋め込み型硬膜外刺激法と比較して、経皮脊髄刺激法の有効性は体位と脊柱の配置に大きく依存するため^{[21] [22]、}適用中に体位と姿勢が制御されないと、一貫性のない結果につながる可能性がある。

暫定的な証拠は経皮的眼窩上神経刺激を支持している。^[23]副作用はほとんどない。^[24]

2008年現在、人工内耳は世界中で12万人以上の人々に部分的な聴覚を提供してきました。人工内耳では電気刺激が使用され、完全に聴覚を失った人々に機能的な聴覚を提供します。人工内耳には、外部スピーチプロセッサと無線周波数（RF）伝送リンクから内部受信機、刺激装置、電極アレイまでのいくつかのサブシステムコンポーネントが含まれています。現代の人工内耳の研究は1960年代と1970年代に始まりました。1961年に、粗雑な単一電極デバイスが2人の聴覚障害患者に埋め込まれ、電気刺激による有用な聴覚が報告されました。FDA承認の最初の完全な単一チャネルデバイスは1984年にリリースされました。^[25] 人工内耳では、音はマイクロフォンで拾われ、耳の後ろの外部プロセッサに送信され、デジタルデータに変換されます。デジタル化されたデータは、無線周波数信号で変調され、ヘッドピース内のアンテナに送信されます。データと電力の搬送波は、一対の結合コイルを介して密閉された体内ユニットに伝送される。電力を抽出してデータを復調することにより、電流コマンドが蝸牛に送信され、微小電極を介して聴神経を刺激する。^[26]重要な点は、体内ユニットにはバッテリーがなく、必要なエネルギーを抽出できる必要があることです。感染のリスクを減らすために、データは電力とともにワイヤレスで送信されます。誘導結合コイルは電力とデータの遠隔測定に適していますが、無線周波数伝送の方が効率とデータレートが向上する可能性があります。^[27]体内ユニットに必要なパラメータには、二相性パルスと刺激モードを定義するために使用されるパルス振幅、パルス持続時間、パルスギャップ、アクティブ電極、およびリターン電極があります。市販のデバイスの例としては、2.5 MHz の搬送周波数を使用する Nucleus 22 デバイスがあり、その後、Nucleus 24 デバイスと呼ばれる新しいリビジョンでは、搬送周波数が 5 MHz に増加しました。^[28]人工内耳の内部ユニットはASIC （特定用途向け集積回路）である。) チップは、安全で信頼性の高い電気刺激を保証する役割を果たします。ASIC チップ内には、順方向経路、逆方向経路、および制御ユニットがあります。順方向経路は、RF 信号から刺激パラメータと通信エラーを減らすためのハンドシェイク ビットを含むデジタル情報を復元します。逆方向経路には通常、記録電極上の一定期間の電圧を読み取るバック テレメトリ電圧サンプラーが含まれます。刺激ブロックは、外部ユニットによってマイクロ電極に所定の電流を供給する役割を果たします。このブロックには、基準電流と、デジタル コマンドをアナログ電流に変換するデジタル/アナログ コンバーターが含まれます。 ^[29]

理論的および実験的臨床的証拠は、網膜の光受容要素を失った対象に、網膜への直接的な電気刺激がいくらかの視力を提供できる可能性があることを示唆している。^[30]そのため、刺激を使用して失明者の視力を回復するための視覚補助器具が開発されている。神経刺激の対象となる視覚経路の場所に応じて、さまざまなアプローチが検討されている。視覚経路は主に、眼、視神経、外側膝状体（LGN）、および視覚皮質で構成される。したがって、網膜、視神経、視覚皮質の刺激は、視覚補助器具で使用される3つの異なる方法である。^[31]網膜色素変性症（RP）や加齢黄斑変性（AMD） などの網膜変性疾患は、網膜刺激が役立つ可能性がある2つの候補疾患である。網膜デバイスでは、残存する網膜神経細胞を刺激して失われた光受容体を迂回し、視覚信号が通常の視覚経路を介して脳に到達できるようにする眼内網膜上刺激、網膜下刺激、眼外経網膜刺激と呼ばれる3つのアプローチが追求されています。網膜上アプローチでは、電極は神経節細胞近くの網膜の上部に配置されますが、^[32]網膜下アプローチでは電極は網膜の下に配置されます。 ^[33]最後に、眼の外アプローチ電極は、眼の後部強膜表面に配置されます。 Second SightとUSCのHumayunグループは、眼内網膜プロテーゼの設計で最も活発なグループです。 ArgusTM 16網膜インプラントは、ビデオ処理技術を利用した眼内網膜プロテーゼです。視覚皮質刺激に関しては、ブリンドリーとドベルが最初に実験を行い、視覚皮質の上部を刺激することでほとんどの電極が視覚知覚を生み出すことができることを実証しました。^[13]最近では、サワンが皮質内刺激用の完全なインプラントを作成し、ラットでその動作を検証しました。^[34]

中脳に位置し、網膜から視覚皮質に信号を中継するLGNは、刺激に使用できる可能性のあるもう1つの領域です。しかし、この領域は手術の難しさからアクセスが制限されています。中脳をターゲットとした深部脳刺激技術の最近の成功により、視覚補助装置としてLGN刺激のアプローチを追求する研究が促進されました。^[35]

植込み型ペースメーカーは1959年に初めて提案され、それ以来さらに洗練されてきました。ペースメーカーの治療用途は、頻脈（心拍が速すぎる状態）、心不全、さらには脳卒中など、数多くのリズム障害です。初期の植込み型ペースメーカーは短時間しか作動せず、誘導リンクによる定期的な充電が必要でした。これらの植込み型ペースメーカーには、電極に加えて、心筋を一定の速度で刺激するパルス発生器が必要でした。[ ^36]今日、最新のパルス発生器は、RFを使用する高度なコンピューター化された機械によって非侵襲的にプログラムされ、患者とデバイスの状態に関する情報を遠隔測定によって取得します。また、バッテリーとして密閉された単一のヨウ化リチウム（LiI）セルを使用します。ペースメーカーの回路には、心臓の活動を追跡するために使用される心臓の固有の電気信号を検出するセンスアンプ、ペーシングレートの増加または減少の必要性を判断するレート適応回路、マイクロプロセッサ、パラメータを保存するためのメモリ、通信プロトコル用のテレメトリ制御、および調整された電圧を供給する電源が含まれています。^[37]

微小電極は、ニューロンに電流を送る神経刺激の主要コンポーネントの 1 つです。一般的な微小電極には、基板 (キャリア)、導電性金属層、絶縁材という 3 つの主要コンポーネントがあります。人工内耳では、微小電極はプラチナ - イリジウム合金で形成されます。最先端の電極は、刺激の音調的場所を各電極チャネルに割り当てられた周波数帯域に適合させるために、より深く挿入され、刺激の効率を改善し、挿入に伴う外傷を減らします。これらの人工内耳電極は、それぞれMed-El Combi 40+ や Advanced Bionics Helix 微小電極などの直線型または螺旋型です。視覚インプラントでは、平面型または 3 次元針または柱型と呼ばれる 2 種類の電極アレイがあり、ユタ アレイなどの針型アレイは主に皮質および視神経の刺激に使用され、網膜を損傷する可能性があるため網膜インプラントではほとんど使用されません。しかし、眼外インプラントには、薄膜ポリイミド上の柱状の金電極アレイが使用されている。一方、平面状の伸縮性マイクロ電極アレイは、網膜インプラントの候補として、シリコーン、ポリイミド、パリレンなどの柔軟なポリマーから形成されている。 DBSマイクロ電極に関しては、標的核全体に分散された、独立して制御可能なアレイにより、刺激の空間分布を正確に制御できるため、よりパーソナライズされたDBSが可能になる。 DBSマイクロ電極には、組織を傷つけたり電極を劣化させたりすることなく長寿命であること、脳のさまざまな部位に合わせてカスタマイズできること、材料の長期的な生体適合性、インプラント外科医による取り扱い中に損傷を受けることなく標的に到達するための機械的耐久性、そして最後に、特定のアレイ内のマイクロ電極全体での性能の均一性など、いくつかの要件がある。タングステンマイクロワイヤ、イリジウムマイクロワイヤ、スパッタリングまたは電着^[38] プラチナイリジウム合金マイクロ電極は、DBSで使用されるマイクロ電極の例である。^[13] シリコンカーバイドは生体適合性半導体装置を実現するための潜在的に興味深い材料である。^[39]

非侵襲性の電界および磁界法を使用した脳組織の刺激には、次のようないくつかの懸念が生じます。

最初の問題は、正しく健康的な刺激を与えるための投与量（時間と技術的な磁場パラメータ）が不確実であることです。^[40]神経生理学では、神経疾患の細胞レベルでのこのような治療法の性質に関する知識が不足していますが、^[41]多くの非侵襲性の電気および磁気治療法では、患者を脳内の自然電流や電磁場よりも数倍、さらには桁違いに強い磁場に過度にさらすことになります。^{[42] [43]}

非侵襲性の電場および磁場法のもう一つの大きな課題は、関連する神経ネットワークの組織に対する刺激の効果を局在化できないことである。^{[44] [45]}細胞レベルでの精神プロセスについての知識をまだ得る必要がある。神経活動と認知プロセスの関係は、治療法を選択する上で引き続き興味深い研究課題および課題である。したがって、電場および磁場が治療を必要とする脳の神経構造にのみ到達すると確信できる人はいない。治療手順中に放射線の線量と標的が定義されていない場合、健康な細胞が破壊される可能性がある。非侵襲性の脳組織刺激は、特性が十分に解明されていない組織の広い領域をターゲットとする。刺激の効果を局在化できないため、目的の神経ネットワークのみに刺激を向けることは困難である。^{[44] [45]}

さらに、これらの方法は、脳刺激に対する反応に個人差が大きいため、すべての患者に一般化できるわけではない。^[46]

神経刺激に関する主な発見は、治療目的で神経を刺激するというアイデアから生まれました。鎮痛のための電気刺激の使用に関する最初の記録は、西暦46年にさかのぼります。このとき、スクリボニウス・ラルガスは頭痛の緩和に魚雷魚（デンキエイ）を使用しました。^[47] 18世紀後半、ルイジ・ガルヴァーニは、死んだカエルの脚の筋肉が神経系に直流を流すとピクピクと動くことを発見しました。^{[48] 1870年には、犬の運動皮質を電気刺激することで}脳の活動が調整され、手足が動くことが示されました。^[49] 18世紀後半から今日まで、多くの画期的な成果が生み出されてきました。現在では、視覚インプラント、人工内耳、聴覚中脳インプラント、脊髄刺激装置などの感覚補助装置や、深部脳刺激装置、バイオンマイクロ刺激装置、脳制御・感知インターフェース、心臓電気刺激装置などの運動補助装置が広く使用されています。^[13]

2013年、英国の製薬会社グラクソ・スミスクライン（GSK）は、電気、機械、または光刺激を使用して関連する組織タイプの電気信号に影響を及ぼす医療機器を広く包含する「電気薬」という用語を作った。 ^{[50] [51]}聴覚を回復するための人工内耳、視力を回復するための網膜インプラント、鎮痛のための脊髄刺激装置、心臓ペースメーカー、および植込み型除細動器などの臨床神経インプラントは、電気薬の例として提案されている。^[50] GSKはベンチャーファンドを設立し、2013年にこの分野の研究計画を提示する会議を主催すると述べた。^[52]自己免疫疾患 における神経系と免疫系の相互作用に関する研究の2016年のレビューでは、「電気薬」という言葉が引用符付きで軽く言及されており、関節炎などの症状のために開発中の神経刺激装置を指している。^[53]

神経刺激は臨床応用で広く利用されているだけでなく、1920 年代に実験操作として刺激を使用した Delgado のような人々によって研究室でも広く使用されています。脳の仕組みの基礎を研究するための研究は、その始まりが遡ります。主な研究は脳の報酬中枢に関するもので、これらの構造を刺激すると快感が生まれ、さらなる刺激が要求されます。もう 1 つの最近の例は、一次視覚皮質の MT 領域を電気刺激して知覚を偏らせることです。特に、動きの方向性は MT 領域で規則的に表されます。彼らはサルに画面上で動画を見せ、サルのスループットは方向を判断することでした。彼らは、サルの反応にいくつかの誤差を体系的に導入し、別の方向の動きを知覚する役割を担う MT 領域を刺激すると、サルは実際の動きと刺激された動きの間のどこかに反応することを発見しました。これは、MT 領域が実際の動きの知覚に不可欠であることを示すための刺激の巧みな使用法でした。記憶分野では、1つの細胞に小さな電流を流して神経伝達物質を放出させ、シナプス後電位を測定することで、1つの細胞束と別の細胞束の間の接続の強さをテストするために刺激が非常に頻繁に使用されます。^[要出典]

一般的に、100Hz程度の短い高周波電流は、長期増強と呼ばれる接続を強化するのに役立ちます。しかし、長い低周波電流は、長期抑制と呼ばれる接続を弱める傾向があります。^[54]

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