網膜インプラント

網膜インプラントは、網膜変性により失明した患者の視力回復を目的とした視覚補助器具である。このシステムは、網膜色素変性症（RP）や加齢黄斑変性（AMD）などの網膜疾患により光受容体を失った患者の視力を部分的に回復させることを目的としています。網膜インプラントは多くの民間企業や研究機関によって開発されており、網膜上（網膜上）、網膜下（網膜の後ろ）、脈絡膜上（脈絡膜と強膜の間）の3種類が臨床試験中です。インプラントは、生き残った網膜ニューロンを電気的に刺激することで、視覚情報を網膜に導入します。これまでのところ、誘発された知覚の解像度はかなり低く、光の知覚や単純な物体の認識に適している可能性があります。

フォアスターは、後頭葉皮質の電気刺激が視覚知覚、閃光を作り出すのに使用できることを初めて発見した。^[1] 視力回復のための埋め込み型刺激装置の最初の応用は、1968年にブリンドリー博士とルーウィン博士によって開発された。 ^[2] この実験は、直接的な電気刺激を使用して視覚知覚を作り出すことの実現可能性を実証し、網膜インプラントを含む視覚経路を刺激するための他のいくつかの埋め込み型デバイスの開発を促した。^[3] 特に網膜刺激デバイスは、失明の約半数が網膜損傷によって引き起こされるため、研究の焦点となっている。^{[4]網膜インプラントの開発は、人間が限られた入力で重要な感覚機能を回復できることを実証した}人工内耳 の進歩と成功によっても部分的に動機付けられている。^[5]

Second Sight Medical Products社が製造するArgus II網膜インプラントは、2013年2月に米国で、2011年2月に欧州で市場承認を受け、承認された最初のインプラントとなった。^[6]このデバイスは、形や動きを認識する能力を失った網膜上皮障害の成人が、より移動しやすくなり、日常の活動を行えるようになるのに役立つ可能性がある。この網膜上デバイスはRetina Implantとして知られ、もともとはRetina Implant AG社がドイツで開発した。欧州で多施設臨床試験を完了し、 2013年にCEマークを取得し、承認を受けた最初のワイヤレス網膜上電子デバイスとなった。

網膜インプラントの最適な候補者は、網膜色素変性症や加齢黄斑変性症などの網膜疾患を抱えている人です。これらの疾患は、網膜の外側の層の光受容細胞に影響を与え、内側と中間の網膜層はそのまま残して失明を引き起こします。 ^{[4] [7] [8] [9] [10] [11]}少なくとも、網膜インプラントの候補者となるには、 患者の神経節細胞層が無傷でなければなりません。これは、光干渉断層撮影（OCT）画像を使用して非侵襲的に評価できます。^[12] 残存視力の量、全体的な健康状態、リハビリテーションに対する家族の取り組みなど、他の要因も網膜インプラントの候補者を決定する際に考慮されます。加齢黄斑変性症の患者は周辺視力が損なわれていない可能性があり、網膜インプラントによってハイブリッド型の視覚が得られる可能性があります。この場合、インプラントは残っている周辺視力を中心視情報で補完します。^[13]

網膜インプラントには、配置場所によって主に 2 つの種類があります。網膜上インプラントは網膜の内面に配置され、網膜下インプラントは網膜外層と網膜色素上皮の間に配置されます。

網膜上インプラントは、網膜表面の神経線維層の上に配置され、神経節細胞を直接刺激し、他のすべての網膜層をバイパスします。電極アレイは、強膜に貫通するマイクロタックを使用して網膜上で固定されます。通常、眼鏡の外部ビデオカメラ^{[3]が画像を取得し、処理されたビデオ情報をワイヤレス}テレメトリを介して刺激電極に送信します。^{[13]外部送信機は、}無線周波数誘導コイルまたは赤外線レーザー を介してインプラントに電力を供給するためにも必要です。リアルタイムの画像処理には、解像度の低下、コントラストの強調、画像のエッジの検出、網膜上の電極アレイに送信される刺激の時空間パターンへの変換が含まれます。^{[4] [13]}電子機器の大部分は、関連する外部コンポーネントに組み込むことができるため、インプラントを小型化し、追加の手術なしでアップグレードを簡単に行うことができます。^{[14]外部電子機器は、各患者の}画像処理 を完全に制御します。^[3]

網膜上インプラントは網膜神経節細胞を直接刺激し、網膜の他のすべての層をバイパスします。したがって、原理的には、網膜上インプラントは、他のすべての網膜層が損傷している場合でも、個人に視覚知覚を提供することができます。

神経線維層の刺激閾値は網膜神経節細胞の刺激閾値と類似しているため、網膜上電極の下を通過する軸索が刺激され、弓状知覚が生じ、それによって網膜トピックマップが歪む。これまでのところ、網膜上インプラントには光感受性ピクセルがないため、視覚情報をキャプチャするために外部カメラに依存している。したがって、自然な視覚とは異なり、眼球運動によって網膜上に伝達された画像が移動することはなく、このようなインプラントを装着した人が視線の方向を変えたときに、物体が動いているという知覚が生じる。したがって、このようなインプラントを装着した患者は、目を動かさず、頭で視野をスキャンするように求められる。さらに、神経節細胞層で視覚情報をエンコードするには、画像のさまざまな特徴をエンコードするさまざまなタイプの網膜神経節細胞を考慮するために、非常に高度な画像処理技術が必要である。

最初の網膜上インプラントであるARGUSデバイスには、16個の電極を備えたシリコンプラチナアレイが含まれていました。^[13] ARGUSの第I相臨床試験は、2002年に6人の参加者にデバイスを埋め込むことで開始されました。すべての患者が光と個別の閃光が知覚できるようになったと報告し、一部の患者の視覚機能は時間の経過とともに大幅に改善しました。ARGUSデバイスの将来のバージョンは、より高密度の電極アレイを使用して開発されており、空間分解能が向上しています。最新のARGUS IIデバイスには60個の電極が含まれており、200個の電極デバイスがUSC Eye Instituteの眼科医とエンジニアによって開発中です。^[15] ARGUS IIデバイスは2011年2月に販売承認を受け（安全性と性能を証明するCEマーク）、ドイツ、フランス、イタリア、英国で入手可能です。 30人の患者を対象とした長期試験の中間結果が2012年にOphthalmology誌に掲載された。 ^[16] Argus IIは2013年4月14日に米国FDAの承認を受けた。FDA承認^{[リンク切れ‍ ]}。別の網膜上デバイスであるLearning Retinal ImplantはIIP technologies GmbHによって開発され、臨床試験で評価が開始されている。^[13] 3つ目の網膜上デバイスであるEPI-RETが開発され、6人の患者で臨床試験に進んでいる。EPI-RETデバイスには25個の電極が含まれており、水晶体を受信チップに置き換える必要がある。すべての被験者は、刺激の異なる空間的および時間的パターンを識別する能力を示した。^[17]

網膜下インプラントは、網膜の外表面、光受容層と網膜色素上皮の間に設置され、網膜細胞を直接刺激し、網膜の内層と中層の正常な処理に依存します。^[3] 網膜下インプラントを所定の位置に接着することは、インプラントが外網膜と網膜色素上皮の間の最小距離によって機械的に制約されるため、比較的簡単です。網膜下インプラントは、入射光から直接信号を生成する光感度マイクロフォトダイオードを含むシリコンウェハーで構成されています。網膜を通過する入射光は、マイクロフォトダイオード内で電流を発生させ、その結果生じた電流は、マイクロ電極のアレイを介して下にある網膜細胞に直接注入されます。したがって、入射光によって活性化されたマイクロフォトダイオードのパターンは、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞、および神経節細胞のパターンを刺激し、元の入射画像を表す視覚知覚につながります。原則として、網膜下インプラントは、埋め込まれたマイクロフォトダイオードアレイ以外の外部ハードウェアを必要としません。ただし、一部の網膜下インプラントは、画像信号を増強するために外部回路からの電源を必要とします。^[4]

網膜下インプラントは、設計が簡単なため、網膜上インプラントよりも優れています。網膜上インプラントでは、外部カメラ、処理チップ、埋め込み型電極アレイが必要ですが、網膜下インプラントでは、光の取得、処理、刺激はすべて、1 つのチップに搭載されたマイクロフォトダイオードによって行われます。^[4] 網膜下への配置は、刺激アレイを損傷した光受容体に直接隣接して配置するため、より簡単です。^{[3] [13]} 網膜下インプラントは、残りの網膜層の機能を利用することで、増幅を含む正常な網膜内部処理を可能にし、視覚反応の閾値を全体的に低くします。^[3] さらに、網膜下インプラントにより、被験者は通常の眼球運動を使用して視線を移動できます。網膜下インプラントによる網膜刺激は、マイクロフォトダイオードへの入射光のパターンが目的の画像を直接反映するため、本質的に正確です。網膜下腔は機械的に拘束されており、網膜色素上皮が網膜下腔内に負圧を作り出すため、網膜下インプラントは最小限の固定で済みます。 ^[4]

網膜下インプラントの主な欠点は、マイクロフォトダイオードが十分な電流を生成するのに十分な入射光がないことです。そのため、網膜下インプラントには、入射光の効果を増幅するための外部電源が組み込まれることがよくあります。^[3] 網膜下空間が狭いため、インプラントのサイズには大きな制約があります。また、インプラントと網膜が近いため、インプラントによって発生した熱によって網膜が熱損傷を受ける可能性が高くなります。^[4] 網膜下インプラントには、網膜の内側と中間の層が損傷していないことが必要であるため、外側の光受容体層を超えて広がる網膜疾患には効果がありません。さらに、光受容体が失われると、損傷した光受容体の境界に膜が形成され、刺激が妨げられ、刺激閾値が上昇する可能性があります。^[13]

オプトバイオニクス社は、網膜下インプラントを開発し、臨床試験で設計を評価した最初の企業です。初期の報告では、インプラント手術は安全で、被験者全員が光の知覚と視覚機能の軽度の改善を報告しました。^[18] このデバイスの現在のバージョンは10人の患者に埋め込まれており、各患者はコントラスト、形状、動きなどの視覚の詳細の知覚が改善したと報告しています。^[4] ドイツのRetina Implant AGも網膜下インプラントを開発しており、9人の患者で臨床試験が行われています。何度も失敗したため、試験は保留になりました。^[13] Retina Implant AGデバイスには1500個のマイクロフォトダイオードが含まれており、空間解像度が向上していますが、外部電源が必要です。網膜インプラントAGは、2013年2月にアルファIMS研究の12か月の結果を報告し、9人の患者のうち6人がインプラント後9か月で機器の故障を経験し、8人の被験者のうち5人が日常生活でさまざまなインプラントを介した視覚知覚を報告したことを示しました。1人は視神経損傷を負い、刺激を知覚しませんでした。ボストン網膜下インプラントプロジェクトも機能的な網膜下インプラントのいくつかの反復を開発し、インプラント機能の短期分析に焦点を当てました。^[19] 現在までのすべての臨床試験の結果は、網膜下インプラントを受けた患者が閃光知覚を報告し、一部の患者は形状認識や動きの検出などの基本的な視覚タスクを実行する能力を獲得したことを示しています。^[13]

網膜インプラントに期待される視力の質は、主にインプラントの最大空間解像度によって決まります。現在の網膜インプラントのプロトタイプは、低解像度のピクセル化された画像しか提供できません。

「最先端」の網膜インプラントには、基本的な物体の識別と認識の作業には十分な 60 ～ 100 個のチャネルが組み込まれています。ただし、結果として得られるピクセル化された画像のシミュレーションでは、インプラントのすべての電極が目的の網膜細胞に接触していることが前提となっています。実際には、いくつかの電極が最適に機能しない可能性があるため、予想される空間解像度は低くなります。^[3] 読書能力のテストでは、60 チャネルのインプラントは、大幅に拡大されたテキストの場合のみ、ある程度の読書能力を回復するのに十分であることが示されました。^[20] ピクセル化された画像を使用して部屋のナビゲーション能力を評価する同様の実験では、経験豊富な被験者には 60 チャネルで十分である一方、初心者の被験者には 256 チャネルが必要であることが示されました。したがって、この実験では、低解像度の視覚フィードバックによって提供される機能性だけでなく、被験者が時間の経過とともに適応して改善する能力も実証されました。^[21] ただし、これらの実験は、インプラントを受けた被験者の臨床試験ではなく、正常な被験者の低解像度の視覚のシミュレーションに基づいています。読書や室内移動に必要な電極の数は、インプラントを受けた被験者によって異なる場合があり、特定の視覚タスクに必要な空間解像度を決定するために、この臨床集団内でさらにテストを実施する必要があります。

シミュレーション結果によると、被験者が読書、顔認識、部屋の中を移動することなど、さまざまなタスクを実行できるようにするには、600〜1000個の電極が必要であることが示されています。^[3]したがって、これらのタスクに十分な視覚機能を回復するには、網膜インプラントの利用可能な空間解像度を10倍に増やしながら、インプラントできるほど小さいままにする必要があります。高密度刺激は高視力（解像度）と同じではなく、ハードウェア（電極とコーティング）とソフトウェア（手術結果に基づく刺激戦略）の両方で多くの要素を必要とすることに注意する必要があります。^[22]

これまでの臨床報告では、成功と失敗が混在しており、すべての患者が少なくとも電極からの光の感覚を報告し、より詳細な視覚機能（明るい部分と暗い部分のパターンを識別するなど）を獲得した患者も少数いる。臨床報告では、低解像度であっても、網膜インプラントは、そうでなければ視覚をまったく持たない人々に大まかな視覚を提供するのに潜在的に有用であることが示唆されている。^[13] しかし、インプラントを受けた被験者に対する臨床試験はやや限られており、空間解像度シミュレーション実験の大部分は正常対照群で実施されている。現在の網膜インプラントによって提供される低レベルの視覚が、特に周辺視力が損なわれていない被験者にとって、外科手術に伴うリスクと釣り合うのに十分であるかどうかは不明である。今後の研究では、インプラントの長期安定性や、長時間の刺激に対する網膜ニューロンの可塑性の可能性など、網膜インプラントの他のいくつかの側面に取り組む必要がある。 ^[4]

マンチェスター王立病院とパウロ・E・スタンガ教授は、2015年7月22日に、重度の加齢性黄斑変性症の患者にセカンドサイトのArgus IIを移植する初の成功例を発表しました。 ^{[23] [24]}患者が残存視力と人工視力を統合しているように見えることから、この結果は非常に印象的です。これにより、何百万人ものAMD患者に網膜インプラントの使用が可能になる可能性があります。

• 網膜再生

• 日本網膜インプラントプロジェクト 2008-10-19ウェイバックマシンにアーカイブ
• - 網膜インプラント プロジェクト - rle.mit.edu
• 国立眼科研究所国立衛生研究所 (NIH) のWayback Machineに 2011-12-08 にアーカイブ