神経線維腫

神経線維腫
神経線維腫症I型の患者の皮膚の神経線維腫
専門	神経腫瘍学

神経線維腫は、末梢神経系の良性神経鞘腫瘍です。症例の90%は単独の腫瘍（孤立性神経線維腫、孤立性神経鞘腫瘍^[1]または散発性神経線維腫^{[1] ）として発見され、残りは}常染色体優性遺伝疾患である神経線維腫症I型（NF1）の患者に見られます。神経線維腫は、身体の変形や痛みから認知障害まで、さまざまな症状を引き起こす可能性があります。

神経線維腫は、タンパク質ニューロフィブロミンをコードするNF1遺伝子の両対立遺伝子不活性化を示す非髄鞘形成型シュワン細胞から発生する。^{[2]このタンパク質は、} RAS媒介細胞増殖シグナル伝達経路の制御を担っている。シュワン細胞から発生する別のタイプの腫瘍であるシュワン細胞腫とは対照的に、神経線維腫はシュワン細胞に加えて多くの追加の細胞タイプと構造要素を組み込んでおり、神経線維腫の発生と発達のメカニズムをすべて特定して理解することは困難である。^[3]

神経線維腫は、皮膚神経線維腫と叢状神経線維腫の 2 つの大まかなカテゴリに分類されています。皮膚神経線維腫は単一の末梢神経に関連し、叢状神経線維腫は複数の神経束に関連します。世界保健機関の分類システムによると、皮膚神経線維腫と叢状神経線維腫はグレード I の腫瘍です。叢状神経線維腫は治療がより困難で、悪性腫瘍に変化する可能性があります。皮膚神経線維腫は悪性になりません。^{[引用が必要]}

真皮神経線維腫（皮膚神経線維腫とも呼ばれる）は皮膚の神経に由来する。3つの種類に分けられる：^[4]

• 分離した皮膚神経線維腫: 皮膚に生じる無柄または有茎性の腫瘤で、肉質で圧痛はなく、大きさはさまざまです。
• 皮下神経線維腫：皮膚の下に存在し、皮膚の隆起のように見え、痛みを伴うこともあります。
• 深部結節性神経線維腫：真皮の下の組織や臓器に影響を及ぼすが、それ以外は皮膚および皮下神経線維腫に類似している。

皮膚神経線維腫は、典型的には 10 代に発症し、思春期の始まりと関連していることが多い。神経線維腫症 I 型の患者では、成人期を通じて神経線維腫の数とサイズが増加し続ける傾向があるが、腫瘍が大きくなる限界があり、症例によって進行速度は大きく異なる。^{[引用が必要]}

皮膚神経線維腫は、刺すような痛み、痒み、痛み、外観の損傷を引き起こす可能性があります。^[要出典]

悪性転化の証拠は発見されていない。^[2]

叢状神経線維腫は皮膚の神経やさらに内部の神経束から成長し、非常に大きくなることがあります（質量は数十キログラム）。^[5]内部の叢状神経線維腫は複数の組織層に広がり、除去しようとすると健康な組織や臓器に損傷を与えるため、完全に除去するのは非常に困難です。^[要出典]

叢状神経線維腫は幼少期に発症し、先天性欠損症であると考えられています。^[4]

叢状神経線維腫は、外観の損傷、神経学的障害、その他の臨床的障害を引き起こす可能性がある。^{[引用が必要]}

叢状神経線維腫は、特定の領域に発生すると重篤な臨床合併症を引き起こす可能性がある。^[6]

叢状神経線維腫の約10％は、悪性の末梢神経鞘腫瘍に変化します。^[7]叢状神経線維腫は、NF1患者のMPNSTの前駆症状として知られています。^[8]神経線維腫からの悪性癌の形成は、NF1遺伝子の両対立遺伝子不活性化も示す非髄鞘形成シュワン細胞におけるCDKN2AまたはTP53遺伝子の発現喪失と関連しています。

このセクションでは、遺伝学、細胞シグナル伝達、組織学、細胞周期の観点から神経線維腫の腫瘍形成について説明します。

NF1遺伝子は、350kbのゲノムデータに及ぶ60のエクソンで構成され、染色体領域17qll.2にマッピングされます。^[9]この遺伝子は、コード遺伝子内に3つの選択的スプライシングエクソン（9a、23a、および48a）を持つ2,818個のアミノ酸で構成される220〜250KDaの大きな細胞質タンパク質であるニューロフィブロミンをコードします。ニューロフィブロミンの機能部分は、GAP、つまりGTPase活性化タンパク質です。GAPは、活性なGTP結合型RASから不活性なGDP結合型への変換を促進し、RASを不活性化して、RASを介した増殖シグナル伝達を減少させます。RAS制御の喪失は、RAF、ERK1/2、PI3K、PAK、およびmTOR-S6キナーゼを含む他のシグナル伝達経路の活性の増加につながります。^[10] NF1やTP53などの細胞増殖を制御するタンパク質をコードする遺伝子は、腫瘍抑制遺伝子と呼ばれます。ニューロフィブロミンはRAS活性を制御する能力の他に、他の増殖制御特性を持っていますが、これらの他の機能は現時点では十分に理解されていません。^[11]

シュワン細胞には、髄鞘形成と非髄鞘形成の2 種類があります。髄鞘形成シュワン細胞は、直径の大きい (>1 マイクロメートル)末梢神経系(PNS) 軸索をミエリンで覆いますが、非髄鞘形成シュワン細胞は、細胞質突起で直径の小さい PNS 軸索を包みます。非髄鞘形成シュワン細胞は、神経線維腫の腫瘍性要素です。この非髄鞘形成シュワン細胞と軸索の集合体は、レマック束と呼ばれます。^{[出典が必要]}

神経線維腫の起源は非髄鞘形成シュワン細胞ですが、神経線維腫の影響を受けやすくする変異は、神経発達初期のシュワン細胞前駆細胞で発生します。変異した非髄鞘形成シュワン細胞は、正常なレマック束を形成しません。代わりに、標的軸索を適切に取り囲んで分離することができません。両方のタイプのシュワン細胞がNF1遺伝子の二対立遺伝子不活性化を示す場合、非髄鞘形成型のみが神経線維腫を引き起こす理由は現時点では不明です。^[12]

神経線維腫は、NF1 遺伝子の不活性バージョンのみを発現する非髄鞘形成シュワン細胞から発生し、機能的な神経線維腫の発現が完全に失われます。1 つの欠陥対立遺伝子が遺伝する場合もありますが、神経線維腫が形成される前にヘテロ接合性の喪失(LOH) が発生している必要があります。これは「2 ヒット仮説」と呼ばれます。この LOH は、酸化DNA 損傷など、他の細胞で突然変異を引き起こすのと同じメカニズムによって発生します。 ^{[引用が必要]}

非髄鞘形成シュワン細胞は、NF1 遺伝子が不活性化されると、急速に増殖し始める。この状態は過形成と呼ばれ、通常見られる範囲を超えた細胞増殖である。しかし、非髄鞘形成シュワン細胞の数が増加しているにもかかわらず、神経線維腫はまだ発生していない。神経線維腫が発生するには、 NF1 遺伝子のヘテロ接合性細胞がその部位に誘導される必要がある。増殖する非髄鞘形成シュワン細胞は、KIT リガンドなどの走化性誘引物質や、ヘパリン結合成長因子ミッドカインなどの血管新生因子を分泌すると考えられている。これらの化学物質は、NF1 遺伝子のヘテロ接合性であるさまざまな種類の細胞が、非髄鞘形成シュワン細胞によって形成された過形成病変に遊走することを促進する。これらの細胞タイプには、線維芽細胞、神経周膜細胞、内皮細胞、および肥満細胞が含まれる。その後、肥満細胞はミトゲンまたは生存因子を分泌し、発達中の腫瘍微小環境を変化させ、神経線維腫の形成を引き起こします。^[要出典]

真皮神経線維腫と叢状神経線維腫はその後の発達段階で異なるが、現時点では詳細は不明である。^[10]

皮膚神経線維腫は直径2～20mmで、柔らかく、弛緩性で、ピンク色がかった白色であり、この柔らかい小さな腫瘍は、指で圧迫すると皮膚にリングを通ったかのように陥入することが多く、この手技は「ボタンホール」と呼ばれます。^{[14] : 619}

タンパク質黒色腫阻害活性の血液検査は神経線維腫の存在を検出するために使用される場合があります。^{[15] [16]}

生検は組織病理学的診断に使用できます。

• 
  生検の対象となる神経線維腫、背中右上

皮膚神経線維腫は、一般的に非常に多く発生し、危険ではないため、痛みを伴ったり外観を損なう場合を除いて、通常は外科的に切除されることはありません。

CO2_レーザーは皮膚神経線維腫の除去に使用されています。Ostertagらは「多発性皮膚神経線維腫の治療におけるCO2レーザー_療法後の肥厚性瘢痕」と題する論文で、レーザー治療について次のように述べています。「神経線維腫症の皮膚症状の治療を決定する上で、美容上の損傷は最も重要な問題です。広範囲の神経線維腫を患う患者をCO2レーザーで治療することは_、依然として最良の選択です。しかし、治療の有効性と、生じた瘢痕が許容できるトレードオフかどうかを判断するために、テスト治療を行うことを強くお勧めします。」^[17]

2002年時点では、叢状神経線維腫の主な治療法は手術であった。^[18]

叢状神経線維腫は大きく、組織の境界を越えて広がることがあるため、切除は困難です。しかし、痛みのほか、悪性転化の可能性があるため、叢状神経線維腫は切除されることもあります。

以下の例は、叢状神経線維腫がどこにでも形成される可能性があり、外科的切除が困難になる可能性があることを示しています。

• 6歳の男性の脚にできた大きな叢状神経線維腫。著者らは「この症例では、腓骨神経の皮枝と深枝の両方が侵され、脚に痛みとしびれが生じていたため、手術が行われた。また、患者の家族が腫瘍の増大に気付いていたため、悪性化の可能性もあった」と述べている。また著者らは「しかし、腫瘍が周囲の軟部組織に侵入しているため、完全切除は非常に困難である」とも述べている。^[19]
• 左心室の神経線維腫。神経線維腫は除去され、患者の僧帽弁は置換されなければならなかった。^[20]
• NF1を患う14歳の少女が、膀胱に神経線維腫が発症していると診断されたが、これは稀な部位である。^[21]

叢状神経線維腫が悪性転化を起こすと、放射線療法や化学療法が治療に用いられる。しかし、放射線療法は悪性転化を促進する恐れがあるため、叢状神経線維腫の治療に放射線療法が用いられることは一般的ではない。放射線療法により神経線維腫から神経鞘腫が誘発されたという記録もある。^[22]

ACE阻害薬は神経線維腫の新たな治療法として提案されている。ACE阻害薬は現在、高血圧やうっ血性心不全の治療、心筋梗塞後のリモデリングや再梗塞の予防、糖尿病性腎症やその他の腎疾患の改善に使用されている。ACE阻害薬は、腫瘍の発達に影響を与えることが示されている成長因子であるTGF-βを間接的にダウンレギュレーションすることで作用する。 ^[23]

ピルフェニドンは線維芽細胞の成長を阻害します。研究では対照群と比べて改善が見られませんでした。

ティピファルニブ（別名R115777）はRASの活性化を阻害する。この薬はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤であり、キナーゼ経路が過剰に活性化する前に、翻訳後修飾段階でRasキナーゼを阻害する。臨床試験の第1相試験は無事に通過したが、対照群と比較して改善が見られなかったため第2相試験では中止された（NCT00029354）。^{[24] [25]}

神経線維腫に対して研究されている多くの薬物療法^{[26] [27]}は、さまざまな研究段階にあり、これらが神経線維腫の治療に実行可能な選択肢であるかどうかを判断するには、より多くの時間が必要になるでしょう。

mTORシグナル伝達を阻害する化合物であるシロリムスは、叢状神経線維腫の治療薬として研究されている。^{[28] [29]}

エルロチニブとシロリムスの併用は低悪性度神経膠腫の治療に研究された。^[30]

初期の研究では、イマチニブのc-kitチロシンキナーゼ阻害特性を利用して叢状神経線維腫を治療できる可能性があることが示されています。^{[31] [32] [33]}

ペグインターフェロンアルファ-2bは叢状神経線維腫の治療薬として研究されている。^{[34] [35] [36] [37]}

ソラフェニブは切除不能な叢状神経線維腫および低悪性度星細胞腫の治療薬として研究されている。^{[38] [39] [40]}

試験管内では、トラニラストは神経線維腫細胞の増殖を阻害する。 ^[41]

ニューロフィブロミン1遺伝子に対する遺伝子治療は、変異によって引き起こされる一連の疾患を予防するための究極の解決策となる。^{[42] [43]} 2006年現在、NF1腫瘍に対する治療法は、適切なNF1腫瘍モデルがないためテストされていなかった。^[44]

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• ダーマトラス 67
• ドーランド医学辞典の「神経線維腫」
• Ferner RE、O'Doherty MJ (2002 年 12 月)。 「神経線維腫と神経鞘腫」。Current Opinion in Neurology 15 ( 6): 679–684。doi :10.1097 / 00019052-200212000-00004。PMID 12447105。S2CID  23782923  。