ティピファルニブ

ティピファルニブ
臨床データ
その他の名前	115777 円
ATCコード	なし;
法的地位
法的地位	調査中;
識別子
	IUPAC名 (+)-6-[( R )-アミノ-(4-クロロフェニル)-(3-メチルイミダゾール-4-イル)メチル]-4-(3-クロロフェニル)-1-メチルキノリン-2-オン;
CAS番号	192185-72-1 ;
パブケム CID	159324;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	8025;
ドラッグバンク	DB04960 ;
ケムスパイダー	140122 ;
ユニ	MAT637500A;
ケッグ	D03720 ;
チェビ	チェビ:141969;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID5041140;
化学および物理データ
式	Ｃ２７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ
モル質量	489.40 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 CN1C(=O)C=C(c2cccc(Cl)c2)c3cc(ccc13)[C@](N)(c4ccc(Cl)cc4)c5cncn5C;
	InChI InChI=1S/C27H22Cl2N4O/c1-32-16-31-15-25(32)27(30,18-6-9-20(28)10-7-18)19-8-11-2 4-23(13-19)22(14-26(34)33(24)2)17-4-3-5-21(29)12-17/h3-16H,30H2,1-2H3/t27- /m1/s1 ; キー:PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

ティピファルニブ（INN、^[1]^：213提案商品名ザルネストラ）はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はCAAXテールモチーフのプレニル化を阻害することでファルネシルトランスフェラーゼ酵素の活性を阻害し、最終的にRasが膜に結合するのを防ぎ、不活性にする。^[2]

歴史

この化合物は、登録番号R115777のジョンソン・エンド・ジョンソン製薬研究開発LLCによって発見されました。

神経線維腫症I型に伴う進行性叢状神経線維腫の治療では、第I相臨床試験に合格したが、第II相試験では中断された（NCT00029354）。^[3]^[4]

ティピファルニブは、2005年1月24日にジョンソン・エンド・ジョンソン社によりFDAに新薬申請（NDA）され、65歳以上のAML患者の治療薬として提出された。2005年6月、FDAはティピファルニブに対して「承認不可」の通知を発行した。^[5]

クラ・オンコロジーは2014年にヤンセンからティピファルニブのライセンスを取得しました。^[6]

調査

癌

この阻害剤は、HRAS変異型頭頸部がん、末梢T細胞リンパ腫（PTCL）、骨髄異形成症候群（MDS）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）の患者を対象に研究されている。^[7]^[8]^[9]^[10]^[11]これまでに、乳がんの特定の段階の患者を対象に臨床試験が行われた。^[12]多発性骨髄腫の治療薬としても研究された。^[13]

早老症

ハッチンソン・ギルフォード早老症のマウスモデルでは、用量依存的にティピファルニブを投与すると、心血管疾患の表現型の発症と既存の心血管疾患の後期進行の両方を有意に予防できることが示された。^[14]

参考文献

^ 「医薬品物質の国際一般名（INN）。推奨される国際一般名（Rec. INN）：リスト46」（PDF）。世界保健機関。 2016年11月16日閲覧。
^ Cox AD、Der CJ、Philips MR（2015 年4月）。「RAS膜会合を標的とする：抗RAS薬発見の未来への回帰？」臨床癌研究。21 （8）：1819–27。doi ： 10.1158 / 1078-0432.CCR -14-3214。PMC 4400837。PMID 25878363。
^ ClinicalTrials.govの「進行性固形腫瘍患者の治療における R115777」の臨床試験番号NCT00025454
^ ClinicalTrials.govの「神経線維腫症 1 型および進行性叢状神経線維腫の小児の治療における R115777」の臨床試験番号NCT00029354
^ 「ジョンソン・エンド・ジョンソン・ファーマシューティカル・リサーチ・アンド・ディベロップメント、フェーズIIデータに基づきFDAからティピファルニブの承認不可通知を受け取る」PR Newswire。2005年6月30日。 2016年11月16日閲覧。
^ Carroll J (2015年3月12日). 「Kura、J&Jからライセンスを受けたPhIIがん治療薬に6000万ドルを投じ、ステルスモードから脱却 | FierceBiotech」www.fiercebiotech.com。
^ Witzig TE、Tang H、Micallef IN、Ansell SM、Link BK、Inwards DJ、他 (2011 年 11 月)。「再発性および難治性リンパ腫患者を対象としたファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤チピファルニブ (R115777) の多施設第 2 相試験」。Blood。118 ( 18 ) : 4882–9。doi : 10.1182 /blood-2011-02-334904。PMC 3208296。PMID 21725056。
^ ClinicalTrials.govの「HRAS 変異を伴う頭頸部扁平上皮癌におけるティピファルニブの第 II 相試験」の臨床試験番号NCT02383927
^ ClinicalTrials.govの「再発性または難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫 (PTCL) 患者に対するティピファルニブの研究」の臨床試験番号NCT02464228
^ ClinicalTrials.govの「骨髄異形成症候群患者に対するティピファルニブ」の臨床試験番号NCT02779777
^ ClinicalTrials.govの「慢性骨髄単球性白血病 (CMML) 患者に対するティピファルニブ」の臨床試験番号NCT02807272
^ スパラーノ JA、モルダー S、カジ A、コッポラ D、ネガッサ A、ヴァハダット L、他。 (2009 年 4 月)。「臨床ステージ IIB ～ IIIC 乳がん患者を対象としたチピファルニブと術前補助療法ドキソルビシン-シクロホスファミドの第 II 相試験」。臨床がん研究。15 (8): 2942–8。土井：10.1158/1078-0432.CCR-08-2658。PMC 2785076。PMID 19351752。
^ Alsina M、Fonseca R、Wilson EF、Belle AN、Gerbino E、Price-Troska T、他 (2004 年 5 月)。「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤チピファルニブは忍容性が高く、進行性多発性骨髄腫患者における疾患の安定化を誘導し、ファルネシル化および発癌性/腫瘍生存経路を阻害する」。Blood。103 ( 9 ) : 3271–7。doi : 10.1182/ blood -2003-08-2764。PMID 14726402。
^ Capell BC, Olive M, Erdos MR, Cao K, Faddah DA, Tavarez UL, et al. (2008年10月). 「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は早老症マウスモデルにおける心血管疾患の発症と後期進行の両方を防ぐ」(PDF) . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 105 (41): 15902–7. Bibcode :2008PNAS..10515902C. doi : 10.1073/pnas.0807840105 . PMC 2562418. PMID 18838683 .

[INN-1] 「医薬品物質の国際一般名（INN）。推奨される国際一般名（Rec. INN）：リスト46」（PDF）。世界保健機関。 2016年11月16日閲覧。

[2] ^ Cox AD、Der CJ、Philips MR（2015 年4月）。「RAS膜会合を標的とする：抗RAS薬発見の未来への回帰？」臨床癌研究。21 （8）：1819–27。doi ： 10.1158 / 1078-0432.CCR -14-3214。PMC 4400837。PMID 25878363。

[3] ClinicalTrials.govの「進行性固形腫瘍患者の治療における R115777」の臨床試験番号NCT00025454

[4] ClinicalTrials.govの「神経線維腫症 1 型および進行性叢状神経線維腫の小児の治療における R115777」の臨床試験番号NCT00029354

[5] 「ジョンソン・エンド・ジョンソン・ファーマシューティカル・リサーチ・アンド・ディベロップメント、フェーズIIデータに基づきFDAからティピファルニブの承認不可通知を受け取る」PR Newswire。2005年6月30日。 2016年11月16日閲覧。

[6] Carroll J (2015年3月12日). 「Kura、J&Jからライセンスを受けたPhIIがん治療薬に6000万ドルを投じ、ステルスモードから脱却 | FierceBiotech」www.fiercebiotech.com。

[7] Witzig TE、Tang H、Micallef IN、Ansell SM、Link BK、Inwards DJ、他 (2011 年 11 月)。「再発性および難治性リンパ腫患者を対象としたファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤チピファルニブ (R115777) の多施設第 2 相試験」。Blood。118 ( 18 ) : 4882–9。doi : 10.1182 /blood-2011-02-334904。PMC 3208296。PMID 21725056。

[8] ClinicalTrials.govの「HRAS 変異を伴う頭頸部扁平上皮癌におけるティピファルニブの第 II 相試験」の臨床試験番号NCT02383927

[9] ClinicalTrials.govの「再発性または難治性の末梢性 T 細胞リンパ腫 (PTCL) 患者に対するティピファルニブの研究」の臨床試験番号NCT02464228

[10] ClinicalTrials.govの「骨髄異形成症候群患者に対するティピファルニブ」の臨床試験番号NCT02779777

[11] ClinicalTrials.govの「慢性骨髄単球性白血病 (CMML) 患者に対するティピファルニブ」の臨床試験番号NCT02807272

[12] スパラーノ JA、モルダー S、カジ A、コッポラ D、ネガッサ A、ヴァハダット L、他。 (2009 年 4 月)。「臨床ステージ IIB ～ IIIC 乳がん患者を対象としたチピファルニブと術前補助療法ドキソルビシン-シクロホスファミドの第 II 相試験」。臨床がん研究。15 (8): 2942–8。土井：10.1158/1078-0432.CCR-08-2658。PMC 2785076。PMID 19351752。

[13] Alsina M、Fonseca R、Wilson EF、Belle AN、Gerbino E、Price-Troska T、他 (2004 年 5 月)。「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤チピファルニブは忍容性が高く、進行性多発性骨髄腫患者における疾患の安定化を誘導し、ファルネシル化および発癌性/腫瘍生存経路を阻害する」。Blood。103 ( 9 ) : 3271–7。doi : 10.1182/ blood -2003-08-2764。PMID 14726402。

[14] Capell BC, Olive M, Erdos MR, Cao K, Faddah DA, Tavarez UL, et al. (2008年10月). 「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は早老症マウスモデルにおける心血管疾患の発症と後期進行の両方を防ぐ」(PDF) . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 105 (41): 15902–7. Bibcode :2008PNAS..10515902C. doi : 10.1073/pnas.0807840105 . PMC 2562418. PMID 18838683 .