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細胞骨格は、細菌や古細菌を含むすべての細胞の細胞質に存在する、相互に連結したタンパク質フィラメントの複雑で動的なネットワークです。[ 2 ]真核生物では、細胞核から細胞膜まで伸びており、さまざまな生物で類似したタンパク質で構成されています。細胞骨格は、マイクロフィラメント、中間径フィラメント、微小管の 3 つの主要コンポーネントで構成されており、これらはすべて、細胞の要求に応じて急速な成長や分解が可能です。[ 3 ]
細胞骨格は多くの機能を果たすことができる。その主な機能は、細胞に形状と変形に対する機械的抵抗を与えることであり、細胞外結合組織や他の細胞との結合によって組織全体を安定させる。[ 4 ] [ 5 ]細胞骨格は収縮することもでき、それによって細胞と細胞の環境を変形させ、細胞の移動を可能にする。[ 6 ]さらに、多くの細胞シグナル伝達経路や細胞外物質の取り込み（エンドサイトーシス）[ 7 ] 、細胞分裂中の染色体の分離[ 4 ]、細胞分裂の細胞質分裂段階[ 8 ]、細胞の内容物を空間的に組織化するための足場[ 6 ]、細胞内輸送（例えば、細胞内の小胞やオルガネラの移動） [ 4 ]に関与しており、細胞壁の構築のためのテンプレートにもなり得る。[ 4 ]さらに、鞭毛、繊毛、ラメリポディア、ポドソームなどの特殊な構造を形成することもできます。細胞骨格の構造、機能、動的な挙動は、生物や細胞の種類によって大きく異なります。[ 4 ] [ 9 ] [ 8 ] 1つの細胞内でも、細胞骨格は他のタンパク質との結合やネットワークの過去の履歴によって変化する可能性があります。[ 6 ]
細胞骨格が行う動作の大規模な例として、筋収縮が挙げられます。これは、高度に特殊化された細胞群が協力して行うことで実現します。この筋収縮の真の機能を明らかにするのに役立つ細胞骨格の主要な構成要素は、ミクロフィラメントです。ミクロフィラメントは、細胞内で最も豊富に存在するタンパク質であるアクチンで構成されています。[10] 筋肉の収縮中、各筋細胞内では、ミオシン分子モーターが平行なアクチンフィラメントに集合的に力を及ぼします。筋収縮は神経インパルスから始まり、それによって筋小胞体から放出されるカルシウムの量が増加します。細胞質内のカルシウムの増加により、トロポミオシンとトロポニンという2つのタンパク質の助けを借りて筋収縮が始まります。[ 10 ]トロポミオシンはアクチンとミオシンの相互作用を阻害し、トロポニンはカルシウムの増加を感知して阻害を解除します。[ 11 ]この動作により筋細胞が収縮し、多くの筋細胞における同期プロセスによって筋肉全体が収縮します。
1903年、ニコライ・K・コルツォフは、細胞の形状は細胞骨格と呼ばれる細管のネットワークによって決定されると提唱した。細胞質生化学を動的に調整するタンパク質モザイクの概念は、1929年にルドルフ・ピーターズによって提唱された[ 12 ]一方、この用語（フランス語でcytosquelette ）は、 1931年にフランスの発生学者ポール・ウィントルベールによって初めて導入された[ 13 ]。
細胞骨格が最初に紹介されたとき、それは細胞小器官を所定の位置に保持するのに役立つ、面白みのないゲル状の物質だと考えられていました。[ 14 ]細胞骨格とその構成要素の目的を理解しようと、多くの研究が行われました。
当初、細胞骨格は真核生物に特有のものと考えられていたが、1992年に原核生物にも存在することが明らかになった。この発見は、細菌が真核生物の細胞骨格の主要構成要素であるチューブリンとアクチンに相同なタンパク質を持っていることが認識された後にもたらされた。[ 15 ]
真核細胞には、主に3種類の細胞骨格フィラメント、すなわち微小フィラメント、微小管、および中間径フィラメントが含まれています。ニューロンでは、中間径フィラメントはニューロフィラメントとして知られています。[ 16 ]各タイプは、異なるタイプのタンパク質サブユニットの重合 によって形成され、それぞれ固有の形状と細胞内分布を持っています。微小フィラメントはタンパク質アクチンのポリマーであり、直径は7 nmです。微小管はチューブリンで構成され、直径は25 nmです。中間径フィラメントは、存在する細胞の種類に応じてさまざまなタンパク質で構成されており、通常は直径が8〜12 nmです。[ 2 ] 細胞骨格は細胞に構造と形状を与え、細胞質の一部から高分子を排除することによって、この区画の高分子の混雑度を高めます。 [ 17 ]細胞骨格要素は、細胞膜と広範囲かつ密接に相互作用します。[ 18 ]
パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患の研究は、これらの疾患で細胞骨格が影響を受けることを示しています。 [ 19 ]パーキンソン病はニューロンの変性を特徴とし、振戦、筋硬直、その他の非運動症状を引き起こします。研究により、細胞骨格における微小管の組み立てと安定性が損なわれ、時間の経過とともにニューロンが変性することが示されています。[ 20 ]アルツハイマー病では、微小管を安定化するタウタンパク質が病気の進行に伴って機能不全を起こし、細胞骨格の病理を引き起こします。[ 21 ]細胞骨格に小胞を連結するハンチントンタンパク質（ハンチンチン）中の過剰なグルタミンも、ハンチントン病の発症要因であると提唱されています。[ 22 ]筋萎縮性側索硬化症は、運動ニューロンの変性によって運動機能が失われる疾患であり、細胞骨格の欠陥も伴う。[ 23 ]
スチュアート・ハメロフとロジャー・ペンローズは、ニューロンにおける微小管の振動が意識の起源に関与している可能性を示唆している。[ 24 ] [ 25 ]
モータータンパク質を含む補助タンパク質は、フィラメントを他の細胞成分や互いに連結し、特定の場所での細胞骨格フィラメントの制御された集合に不可欠である。[ 26 ]
アクチンや微小管と相互作用する低分子細胞骨格薬が数多く発見されている。これらの化合物は細胞骨格の研究に有用であることが証明されており、いくつかは臨床応用もされている。
アクチンフィラメントとも呼ばれるミクロフィラメントは、G-アクチンタンパク質の線状ポリマーで構成されており、フィラメントの成長端（プラス端）が細胞膜などの障壁に押し付けられると力を発生させます。また、ミクロフィラメントに付着してその上を「歩く」ミオシン分子の移動のためのトラックとしても機能します。一般に、ミクロフィラメントの主要な構成要素またはタンパク質はアクチンです。G-アクチンモノマーが結合してポリマーを形成し、それがミクロフィラメント（アクチンフィラメント）を形成し続けます。これらのサブユニットは、F-アクチン鎖と呼ばれるものに絡み合う2つの鎖に組み立てられます。[ 27 ] F-アクチンフィラメントに沿ってミオシンがモーター運動することで、筋肉だけでなくほとんどの非筋肉細胞タイプでも、いわゆるアクチンミオシン線維に収縮力が発生します。[ 28 ]アクチン構造は、収縮性アクチンミオシンフィラメント（「ストレスファイバー」）のRho自体、ラメリポディアのRac、フィロポディアのCdc42などのRhoファミリーの低分子GTP結合タンパク質によって制御されています。
機能には以下が含まれます。
中間径フィラメントは、多くの真核細胞の細胞骨格の一部です。これらのフィラメントは、平均直径が10ナノメートルで、マイクロフィラメントよりも安定しており（強く結合しており）、細胞骨格の不均一な構成要素です。アクチンフィラメントと同様に、張力を支えることで細胞の形状を維持する機能があります（一方、微小管は圧縮に抵抗しますが、有糸分裂中や中心体の位置決め中に張力を支えることもできます）。中間径フィラメントは、細胞の内部三次元構造を組織化し、細胞小器官を固定し、核ラミナの構造成分として機能します。また、細胞間および細胞-細胞外マトリックス接合にも関与しています。核ラミナは、すべての動物とすべての組織に存在します。ショウジョウバエなどの一部の動物は、細胞質中間径フィラメントを全く持っていません。細胞質中間径フィラメントを発現する動物では、それらは組織特異的です。[ 5 ]上皮細胞のケラチン中間径フィラメントは、皮膚が受ける可能性のあるさまざまな機械的ストレスから保護します。また、代謝ストレス、酸化ストレス、化学ストレスから臓器を保護します。これらの中間径フィラメントで上皮細胞を強化すると、ストレスの可能性が減少するため、アポトーシス、つまり細胞死の開始を防ぐことができます。[ 29 ]
中間径フィラメントは、細胞と核の支持システムまたは「足場」として最もよく知られていますが、いくつかの細胞機能にも関与しています。タンパク質やデスモソームと組み合わさって、中間径フィラメントは細胞間結合を形成し、細胞間のメッセージ伝達や細胞の重要な機能に使用される細胞-マトリックス接合部を固定します。これらの結合により、細胞は複数の細胞のデスモソームを介してコミュニケーションを取り、細胞環境からの信号に基づいて組織の構造を調整することができます。IFタンパク質の変異は、早老、臓器を損なうデスミン変異、アレキサンダー病、筋ジストロフィーなどの深刻な医学的問題を引き起こすことが示されています。[ 5 ]
中間径フィラメントには以下のような種類があります。
微小管は直径約23nm（内腔直径約15nm）の中空円筒で 、通常は13本のプロトフィラメントから構成され、プロトフィラメントはαチューブリンとβチューブリンのポリマーである。微小管は非常に動的な性質を持ち、重合のためにGTPと結合する。微小管は通常、中心体によって組織化される。
9つの三連構造（星形）では中心体を形成し、2本の微小管の周囲に配置された9つの二重構造（車輪形）では繊毛と鞭毛を形成します。後者の構造は一般に「9+2」配置と呼ばれ、各二重構造はダイニンというタンパク質によって互いに連結されています。鞭毛と繊毛はどちらも細胞の構造要素であり、微小管によって維持されているため、細胞骨格の一部とみなすことができます。繊毛には、 運動性繊毛 と 非運動性繊毛の2種類があります。繊毛は鞭毛よりも短く、数も多いです。運動性繊毛は、細胞の感覚情報を受け取る非運動性繊毛（他の細胞や周囲の液体からの信号を処理する）とは異なり、リズミカルな波打つような動きをします。さらに、微小管は繊毛と鞭毛の拍動（動き）を制御します。[ 31 ]また、微小管に付着したダイニンアームは分子モーターとして機能します。繊毛と鞭毛の動きは、微小管が互いに滑り合うことによって生じ、これにはATPが必要です。[ 31 ] これらは以下の重要な役割を担っています。
上述の役割に加えて、スチュアート・ハメロフとロジャー・ペンローズは、微小管が意識において機能すると提唱している。[ 32 ]
セプチンは、真核生物に見られる高度に保存されたGTP結合タンパク質のグループです。異なるセプチンは互いにタンパク質複合体を形成します。これらはフィラメントやリングに集合することができます。したがって、セプチンは細胞骨格の一部とみなすことができます。 [ 36 ]細胞におけるセプチンの機能は、他のタンパク質の局所的な付着部位として機能すること、および特定の分子が細胞のある区画から別の区画へ拡散するのを防ぐことなどです。 [ 36 ]酵母細胞では、細胞分裂中に構造的サポートを提供する足場を構築し、細胞の一部を区画化します。ヒト細胞に関する最近の研究では、セプチンが細菌病原体の周囲にケージを構築し、有害な微生物を固定して他の細胞への侵入を防ぐことが示唆されています。[ 37 ]
スペクトリンは、多くの真核細胞、特に動物細胞において細胞膜の細胞内側を覆う細胞骨格タンパク質であるが、植物細胞や酵母には存在しない。[ 38 ]スペクトリンは五角形または六角形の配置を形成し、足場を形成して細胞膜の完全性と細胞骨格構造の維持に重要な役割を果たしている。[ 39 ]
出芽酵母（重要なモデル生物）では、アクチンは皮質パッチ、アクチンケーブル、細胞分裂環、およびキャップを形成する。皮質パッチは膜上の離散的なアクチン体であり、エンドサイトーシス、特に細胞壁合成に重要なグルカン合成酵素のリサイクルに不可欠である。アクチンケーブルはアクチンフィラメントの束であり、キャップ（細胞成長を極性化するためのさまざまなタンパク質を含む）への小胞の輸送とミトコンドリアの配置に関与している。細胞分裂環は形成され、細胞分裂部位の周囲で収縮する。[ 40 ]
2001 年の Jones らの研究以前は、細胞壁が桿状やらせん状など多くの細菌細胞の形状を決定する要因であると考えられていました。研究の結果、多くの奇形細菌には細胞外被の発達に関連する突然変異があることがわかりました。[ 41 ]細胞骨格はかつて真核細胞のみの特徴と考えられていましたが、真核細胞骨格の主要タンパク質の相同体が原核生物にも見つかっています。[ 42 ] Harold Erickson は、1992 年以前は真核生物のみが細胞骨格の構成要素を持っていると考えられていたと指摘しています。しかし、90 年代初頭の研究により、細菌と古細菌にはアクチンとチューブリンの相同体があり、これらが真核生物の微小管と微小フィラメントの基礎となっていることが示唆されました。[ 43 ]進化上の関係は非常に遠いため、タンパク質配列の比較だけでは明らかではないが、それらの三次元構造の類似性、および細胞の形状と極性を維持する類似した機能は、真核生物と原核生物の細胞骨格が真に相同であるという強力な証拠を提供する。[ 44 ] 3つの研究室が独立して、細菌の細胞分裂の主要プレーヤーとしてすでに知られているタンパク質であるFtsZが、すべてのα-、β-、γ-チューブリンに存在する「チューブリンシグネチャー配列」を持っていることを発見した。[ 43 ]しかし、細菌の細胞骨格には、まだ特定されていない構造もあるかもしれない。[ 28 ] [ 45 ]
FtsZは、原核生物の細胞骨格を構成するタンパク質として最初に同定されたタンパク質である。チューブリンと同様に、FtsZはグアノシン三リン酸（GTP）の存在下でフィラメントを形成するが、これらのフィラメントは管状に集積しない。細胞分裂の際、FtsZは分裂部位に最初に移動するタンパク質であり、分裂中の細胞間に新たな細胞壁を合成する他のタンパク質を動員するために不可欠である。
MreBなどの原核生物のアクチン様タンパク質は、細胞の形状維持に関与している。すべての非球形細菌はアクチン様タンパク質をコードする遺伝子を持っており、これらのタンパク質は細胞膜の下にらせん状のネットワークを形成し、細胞壁生合成に関与するタンパク質を誘導する。[ 46 ]
一部のプラスミドは、アクチン様タンパク質ParMを含む別のシステムをコードしている。ParM のフィラメントは動的不安定性を示し、真核生物の有糸分裂中に微小管が使用するメカニズムに類似したメカニズムによって、プラスミド DNA を分裂中の娘細胞に分配する可能性がある。[ 28 ] [ 47 ]
細菌Caulobacter crescentusには、真核細胞の中間径フィラメントに関連する第3のタンパク質であるクレセンチンが含まれています。クレセンチンは、細菌のらせん状やビブリオ状などの細胞形状の維持にも関与していますが、そのメカニズムは現在不明です。[ 48 ]さらに、ペプチドグリカン合成の阻害後に、三日月状フィラメントの変位によって湾曲が説明される可能性があります。[ 49 ]
細胞骨格は、変化する細胞微小環境に応じて絶えず再構築される、非常に異方性で動的なネットワークです。このネットワークは、構成要素であるフィラメント（主にアクチンとミオシンですが、微小管と中間径フィラメントも役割を果たします）の重合と脱重合を異なる方法で行うことにより、細胞の力学とダイナミクスに影響を与えます。[ 50 ]これにより力が発生し、細胞に微小環境を伝える上で重要な役割を果たします。具体的には、張力、剛性、せん断力などの力はすべて、細胞の運命、分化、移動、運動性に影響を与えることが示されています。[ 50 ]「メカノトランスダクション」と呼ばれるプロセスを通じて、細胞はこれらの力を感知して応答するために細胞骨格を再構築します。
メカノトランスダクションは、細胞内骨格と細胞外マトリックス（ECM）を本質的に連結する焦点接着に大きく依存している。焦点接着を介して、細胞は細胞外の力を細胞内の力に統合することができる。焦点接着に存在するタンパク質が構造変化を起こし、シグナル伝達カスケードを開始するためである。焦点接着キナーゼ（FAK）やSrcなどのタンパク質は、増殖や分化などの細胞活動に応じて力のシグナルを伝達することが示されており、メカノトランスダクション経路の重要なセンサーであると仮説が立てられている。[ 51 ]メカノトランスダクションの結果、細胞骨格は力の刺激に対応し、細胞がそれに応じて反応するように、その構成や向きを変える。
細胞骨格は、検出された力に応じて細胞の力学的特性を変化させます。たとえば、細胞膜内の張力が増加すると、イオンチャネルが開く可能性が高くなり、イオン伝導率が増加し、細胞の変化によるイオンの流入または流出がはるかに起こりやすくなります。[ 51 ]さらに、細胞の力学的特性は、力が細胞全体にどの程度、どの方向に伝播するか、また、細胞のダイナミクスをどのように変化させるかを決定します。[ 52 ]たとえば、細胞骨格に密接に結合していない膜タンパク質は、特定の方向の力にさらされても、皮質アクチンネットワークに大きな影響を及ぼしません。しかし、細胞骨格により密接に関連している膜タンパク質は、より大きな応答を引き起こします。[ 51 ]このように、細胞骨格の異方性は、細胞内または細胞外のシグナルに対する細胞の応答をより鋭敏に方向付けるのに役立ちます。
細胞骨格が力を感知して応答する具体的な経路とメカニズムはまだ研究中です。しかし、細胞骨格によって生成される長距離秩序がメカノトランスダクションに寄与することが知られています。 [ 53 ]直径が約10～50μmの細胞は 、細胞活動の調整に不可欠な細胞質内の分子よりも数千倍大きいです。細胞は必須の生体分子に比べて非常に大きいため、組織化ネットワークがない場合、細胞質の異なる部分がコミュニケーションをとることは困難です。[ 54 ]さらに、生体分子は細胞の長さに匹敵する長さまで重合する必要がありますが、結果として生じるポリマーは非常に無秩序で、細胞質のある部分から別の部分へ効果的に信号を伝達できない可能性があります。したがって、ポリマーを組織化し、細胞全体で効果的にコミュニケーションをとることができるようにするために、細胞骨格が必要です。
定義上、細胞骨格は、すべての生物において縦方向の配列（繊維）を形成できるタンパク質で構成されています。これらのフィラメント形成タンパク質は、チューブリン様、アクチン様、ウォーカー A 細胞骨格 ATPase (WACA タンパク質)、および中間径フィラメントの 4 つのクラスに分類されています。[ 8 ] [ 28 ]
チューブリン様タンパク質は、真核生物ではチューブリン、原核生物ではFtsZ、TubZ、RepXである。アクチン様タンパク質は、真核生物ではアクチン、原核生物ではMreB、FtsAである。WACAタンパク質の例としては、主に原核生物に見られるMinDがある。中間径フィラメントの例としては、ほぼ動物（すなわち真核生物）にのみ見られるラミン、ケラチン、ビメンチン、ニューロフィラメント、デスミンなどがある。[ 8 ]
チューブリン様タンパク質はアミノ酸配列に類似点があるものの、タンパク質の折り畳み構造の類似性やGTP結合部位の類似性はより顕著である。アクチン様タンパク質とその構造およびATP結合ドメインについても同様である。[ 8 ] [ 28 ]
細胞骨格タンパク質は、原核生物と真核生物において、通常、細胞の形状、DNA分離、細胞分裂と相関している。どのタンパク質がどのタスクを果たすかは大きく異なる。たとえば、すべての真核生物におけるDNA分離はチューブリンの使用によって行われるが、原核生物ではWACAタンパク質、アクチン様タンパク質、またはチューブリン様タンパク質のいずれかが使用される。細胞分裂は真核生物ではアクチンによって媒介されるが、原核生物では通常チューブリン様（多くの場合FtsZリング）タンパク質によって媒介され、場合によっては（サーモプロテオータ）ESCRT-IIIによって媒介される。ESCRT-IIIは真核生物でも分裂の最終段階で役割を果たしている。[ 8 ]
細胞質流動（サイクロシスとも呼ばれる）は、細胞骨格の構成要素に沿って細胞の内容物が能動的に移動する現象です。主に植物で見られますが、すべての細胞タイプがこのプロセスを利用して老廃物、栄養素、および細胞小器官を細胞の他の部分に輸送します。[ 55 ]植物細胞や藻類細胞は一般的に他の多くの細胞よりも大きいため、細胞質流動はこれらのタイプの細胞で重要です。これは、細胞の余分な体積のために、細胞全体に細胞小器官を移動させるために細胞質流動が必要となるためです。[ 56 ]細胞小器官は、アクチンフィラメント束に結合して押し付けるミオシンモーターによって駆動される細胞骨格のマイクロフィラメントに沿って移動します。[ 55 ]
978-1-947172-04-3。
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