Loading article…
| ジャグ1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | JAG1、Jag1、ABE2、Gsfabe2、Htu、Ozz、Ser-1、AGS、AHD、AWS、CD339、HJ1、JAGL1、ギザギザ 1、AGS1、DCHE、ギザギザの標準 Notch リガンド 1、CMT2HH | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601920; MGI : 1095416;ホモロジーン：180;ジーンカード：JAG1; OMA :JAG1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Jagged1 ( JAG1 ) は、哺乳類のNotch シグナル伝達経路の 4 つの受容体と相互作用する5 つの細胞表面タンパク質 (リガンド) のうちの 1 つです。Notch シグナル伝達経路は、多くの器官系で細胞運命の決定を確立し、制御する機能を持つ、高度に保存された経路です。JAG1-NOTCH (受容体-リガンド) 相互作用が発生すると、タンパク質分解切断のカスケードがトリガーされ、下流の標的遺伝子の転写が活性化されます。ヒト20 番染色体に位置するJAG1遺伝子は、体内の複数の器官系で発現し、遺伝子内の機能喪失変異に起因する常染色体優性疾患であるアラジール症候群(ALGS) を引き起こします。JAG1は、 CD339 (分化クラスター339) とも呼ばれています。
構造と機能
JAG1は、タンパク質相同体をコードするラット遺伝子Jaggedが1995年にクローン化された際に、ノッチ受容体を活性化できるリガンドとして初めて同定されました。 [5] [6] JAG1タンパク質の構造は、小さな細胞内成分、膜貫通モチーフ、それに続くシステインに富む領域、16個のEGF様リピート、DSLドメイン、そして最後に26個のコーディングエクソンにわたる長さ1218アミノ酸のシグナルペプチドを含む細胞外領域から構成されています。[7]
JAG1によってコードされる JAG1 タンパク質は、ショウジョウバエのジャグドタンパク質のヒト相同体です。[5] ヒト JAG1 は、細胞の運命を決定するのに役立ち、多くの発達段階で活性化する NOTCH シグナル伝達経路の受容体に対する 5 つのリガンドの 1 つです。JAG1 タンパク質の細胞外成分は、それぞれの Notch 受容体と物理的に相互作用します。この相互作用により、タンパク質分解切断のカスケードが開始され、元の NOTCH細胞内ドメインが細胞の核に輸送され、さまざまな標的遺伝子が活性化されます。[8] [9] [10] [11]
発現プロファイルとマウス研究
インサイチューハイブリダイゼーションと条件付き遺伝子ノックアウト研究は、 JAG1が発達において果たす役割と、さまざまな臓器系に対するその影響を実証するのに役立っています。ヒトでは、 JAG1は、膵臓、心臓、胎盤、前立腺、肺、腎臓、胸腺、精巣、成人の白血球など、多くの組織タイプで広く発現しています。 [12]発生中の胎児では、JAG1の発現は肺動脈、心中膜、遠位心臓流出路、主要動脈、後腎、鰓弓、膵臓、門脈、および耳胞の周囲に集中しています。[12]一般に、JAG1の発現パターンはALGSで影響を受ける臓器系と相関していますが、JAG1が発現するすべての組織がALGSで影響を受けるわけではないことに注意することが重要です。最近では、JAG1の発現が乳がんおよび副腎皮質がん患者で変化していることがわかりました。[13] [14]
特定の組織で Jag1 遺伝子がオフになっているマウスモデル (条件付きノックアウトマウスモデル) は、多くの組織特異的領域における Jag1 の役割を研究するために使用されています。Jag1のホモ接合欠失はマウスで胎児致死性であることが示されており、ヘテロ接合欠失は限られた表現型(眼を含む) のみを示す可能性がありますが、 Jag1 と Notch2 の両方がハプロ不全のマウスはALGS 表現型を示します。[15] 門脈間葉、内皮、頭蓋神経堤を標的とした Jag1 変異を持つ条件付き遺伝子ノックアウトマウスモデルはすべて、ALGS 患者の典型的な特徴を示し、この組織タイプが疾患の起源に果たす役割を強調しています[16] [17] [18] [19] [20]
疾患表現型
ALGS は、肝臓、心臓、骨格、眼、顔面構造、腎臓、血管系を含む複数の身体系に影響を及ぼす常染色体優性多臓器疾患です。臨床的に最も重大な懸念は、肝臓、心臓、血管、腎臓の問題に起因します。JAG1 の変異は、1997 年にフィラデルフィア小児病院と国立衛生研究所の研究者によって初めて ALGS の原因であることが発見されました。[6]臨床的にこの疾患と一致する患者は通常JAG1の変異(94%) を有し、より少ない 2% がNOTCH2の変異を有しています。[21]遺伝子に変異を持つ人の半数以上は、どちらの親からも遺伝子を受け継いでおらず、したがってde novo変異を有しています。[21] [22] JAG1 の変異タイプには、タンパク質切断 (スプライス サイト、フレームシフト、ナンセンス)、ミスセンス、および全遺伝子欠失があり、それぞれ 80%、7%、12% を占めています。すべての変異タイプが患者の表現型につながるため、JAG1のハプロ不全が疾患の作用機序である可能性が高いと考えられています。[23] [24] [25]個人はJAG1 にさまざまな変異タイプを持つ可能性がありますが、既知の変異はすべて1つのコピーの機能喪失につながり、変異のタイプや場所と疾患の重症度の間に相関はありません。ALGS患者のいくつかの身体系が影響を受けますが、症候群の他の臨床徴候を示さないファロー四徴症/肺動脈狭窄を呈するJAG1変異を持つ個人のサブセットが存在します。 [26]疾患の表現型の多様性を考えると、元のJAG1変異の他に、他の遺伝的または環境的修飾因子が存在する可能性があります。
最近では、JAG1の発現変化が多くの種類の癌に関係していることが示唆されています。特に、JAG1の上方制御は、乳癌の全体的な生存率の低下と副腎皮質癌患者の腫瘍増殖の促進の両方と相関しています。[13] [27] [28] [29]
参照
注記
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000101384 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000027276 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab Lindsell CE、Shawber CJ、Boulter J、Weinmaster G (1995)。「Jagged: Notch1を活性化する哺乳類リガンド」。Cell。80 ( 6 ) : 909–17。doi : 10.1016 / 0092-8674(95)90294-5。PMID 7697721。S2CID 11720367。
- ^ ab Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, Okajima K, Krantz ID, Genin A, Piccoli DA, Meltzer PS, Spinner NB, Collins FS, Chandrasekharappa SC (1997). 「ヒト Jagged1 遺伝子の変異がアラジール症候群の原因である」Nat. Genet . 16 (3): 235–42. doi :10.1038/ng0797-235. PMID 9207787. S2CID 5775213.
- ^ Guarnaccia C, Pintar A, Pongor S (2004). 「ヒト Jagged-1 のエクソン 6 は自律的に折り畳まれるユニットをエンコードする」. FEBS Lett . 574 (1–3): 156–60. doi : 10.1016/j.febslet.2004.08.022 . PMID 15358557. S2CID 34651925.
- ^ 清水 功、千葉 聡、斉藤 孝、熊野 功、平井 秀 (2000)。「Delta1、Jagged1、Jagged2 と Notch1 および Notch3 受容体との物理的相互作用」。Biochem . Biophys. Res. Commun . 276 (1): 385–9. doi :10.1006/bbrc.2000.3469. PMID 11006133。
- ^ 清水 功、千葉 聡、斉藤 孝、熊野 健、高橋 孝、平井 秀 (2001 年 7 月)。「Manic fringe と lunatic fringe は Notch2 細胞外領域の異なる部位を修飾し、異なるシグナル伝達調節をもたらす」。J . Biol. Chem . 276 (28): 25753–8. doi : 10.1074/jbc.M103473200 . PMID 11346656。
- ^ 清水 功、千葉 誠、熊野 功、細谷 暢、高橋 孝、神田 勇、浜田 勇、矢崎 勇、平井 秀 (1999 年 11 月)。「マウス jagged1 は notch2 およびその他の notch 受容体と物理的に相互作用する。定量的方法による評価」。J . Biol. Chem . 274 (46): 32961–9. doi : 10.1074/jbc.274.46.32961 . PMID 10551863。
- ^ 清水 功、千葉 誠、細谷 暢、熊野 健、斉藤 孝、黒川 正治、神田 勇、浜田 勇、平井 秀 (2000 年 9 月)。「Delta1、Jagged1、Jagged2 の Notch2 への結合は Notch2 の切断、核移行、および過剰リン酸化を急速に誘導する」。Mol . Cell. Biol . 20 (18): 6913–22. doi :10.1128/MCB.20.18.6913-6922.2000. PMC 88767. PMID 10958687 。
- ^ ab Jones EA、Clement-Jones M、Wilson DI (2000)。「ヒト胚におけるJAGGED1発現：アラジール症候群表現型との相関」。J . Med. Genet . 37 (9): 658–62. doi :10.1136/jmg.37.9.658. PMC 1734694 . PMID 10978356。
- ^ ab Reedijk M, Odorcic S, Chang L, Zhang H, Miller N, McCready DR, Lockwood G, Egan SE (2005). 「ヒト乳がんにおいて JAG1 と NOTCH1 の高レベル共発現が認められ、全生存率の低下と関連している」. Cancer Res . 65 (18): 8530–7. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1069 . PMID 16166334.
- ^ Simon DP、Giordano TJ、Hammer GD (2012)。「JAG1の発現上昇は副腎皮質癌の細胞増殖を促進する」。Clin . Cancer Res . 18 (9): 2452–64. doi :10.1158/1078-0432.CCR-11-2371. PMC 3848076. PMID 22427350 。
- ^ McCright B、Lozier J、Gridley T (2002)。「アラジール症候群のマウスモデル：Jag1ハプロ不全の遺伝的修飾因子としてのNotch2」。開発。129 （4）：1075–82。doi ： 10.1242 /dev.129.4.1075。PMID 11861489 。
- ^ Loomes KM、Underkoffler LA、Morabito J、Gottlieb S、Piccoli DA、Spinner NB、Baldwin HS、Oakey RJ (1999)。「発達中の哺乳類の心臓におけるJagged1の発現は、アラジール症候群の心血管疾患と相関する」。Hum . Mol. Genet . 8 (13): 2443–9. doi : 10.1093/hmg/8.13.2443 . PMID 10556292。
- ^ Hofmann JJ、Briot A、Enciso J、Zovein AC、Ren S、Zhang ZW、Radtke F、Simons M、Wang Y、Iruela-Arispe ML (2012)。「マウス Jag1 の内皮細胞欠失は、アラジール症候群に関連する弁石灰化および先天性心疾患を引き起こす」。開発。139 ( 23 ) : 4449–60。doi : 10.1242/dev.084871。PMC 3509736。PMID 23095891。
- ^ Hofmann JJ、Zovein AC、Koh H、 Radtke F、Weinmaster G、Iruela-Arispe ML (2010)。「門脈間葉のJagged1が肝内胆管の発達を制御する：アラジール症候群の洞察」。開発。137 （23）：4061–72。doi ：10.1242/dev.052118。PMC 2976287。PMID 21062863。
- ^ High FA、Lu MM、Pear WS、Loomes KM、Kaestner KH、Epstein JA (2008)。「血管平滑筋の発達にはNotchリガンドJagged1の内皮発現が必要である」。Proc . Natl . Acad. Sci. USA . 105 ( 6): 1955–9。Bibcode :2008PNAS..105.1955H。doi : 10.1073 / pnas.0709663105。PMC 2538864。PMID 18245384。
- ^ Humphreys R、Zheng W、Prince LS、Qu X、Brown C、Loomes K、Huppert SS、Baldwin S、Goudy S (2012)。「Jagged1 の頭蓋神経堤除去は、アラジール症候群患者の頭蓋顔面表現型を再現する」。Hum . Mol. Genet . 21 (6): 1374–83. doi :10.1093/hmg/ddr575. PMC 3465692 . PMID 22156581。
- ^ ab クランツ ID、コリトン RP、ゲニン A、ランド EB、リー L、ピッコリ DA、スピナー NB (1998)。 「アラジール症候群患者とその家族における jagged1 (JAG1) 変異のスペクトルと頻度」。午前。 J. ハム。ジュネット。62 (6): 1361–9。土井：10.1086/301875。PMC 1377154。PMID 9585603。
- ^ ワーセン DM、ムーア EC、カマス BM、モリセット JJ、サンチェス-ララ PA、サンチェス P、ピッコリ DA、クランツ ID、スピナー NB (2006)。 「アラジール症候群における Jagged1 (JAG1) 変異: 変異検出率の向上」。ハム。ムタット。27 (5): 436–43。土井：10.1002/humu.20310。PMID 16575836。S2CID 45080348 。
- ^ Penton AL、Leonard LD、Spinner NB (2012)。「ヒトの発達と疾患におけるNotchシグナル伝達」Semin. Cell Dev. Biol . 23 (4): 450–7. doi :10.1016/j.semcdb.2012.01.010. PMC 3638987. PMID 22306179 .
- ^ Morrissette JD、Colliton RP、Spinner NB (2001)。「アラジール症候群におけるJAG1ミスセンス変異の細胞内輸送と処理の欠陥」。Hum . Mol. Genet . 10 (4): 405–13. doi : 10.1093/hmg/10.4.405 . PMID 11157803。
- ^ Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N, Dhorne-Pollet S, Pollet N, Bernard O, Hadchouel M, Meunier-Rotival M (1999). 「アラジール症候群ではJAGGED1遺伝子の変異が主に散発性である」.消化器病学. 116 (5): 1141–8. doi :10.1016/S0016-5085(99)70017-X. PMID 10220506.
- ^ Bauer RC、Laney AO、Smith R、Gerfen J、Morrissette JJ、Woyciechowski S、Garbarini J、Loomes KM、Krantz ID、Urban Z、Gelb BD、Goldmuntz E、Spinner NB (2010)。「ファロー四徴症または肺動脈狭窄症患者におけるJagged1 (JAG1)変異」。Hum . Mutat。31 ( 5 ) : 594–601。doi :10.1002 / humu.21231。PMC 2914103。PMID 20437614。
- ^ Dickson BC、Mulligan AM、Zhang H、Lockwood G、O'Malley FP、Egan SE、Reedijk M (2007)。「高レベルのJAG1 mRNAとタンパク質は乳がんの予後不良を予測する」。Mod . Pathol . 20 (6): 685–93. doi : 10.1038/modpathol.3800785 . PMID 17507991。
- ^ Li D, Masiero M, Banham AH, Harris AL (2014). 「抗腫瘍療法の標的としてのノッチリガンド JAGGED1」Front Oncol . 4 :254. doi : 10.3389 /fonc.2014.00254 . PMC 4174884. PMID 25309874.
- ^ Lu C, Bonome T, Li Y, Kamat AA, Han LY, Schmandt R, Coleman RL, Gershenson DM, Jaffe RB, Birrer MJ, Sood AK (2007). 「浸潤性卵巣癌の腫瘍関連内皮細胞における発現プロファイリングによって同定された遺伝子変化」. Cancer Res . 67 (4): 1757–68. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-3700 . PMID 17308118.
さらに読む
- Piccoli DA、Spinner NB (2002)。「アラジール症候群とJagged1遺伝子」。Semin . Liver Dis . 21 (4): 525–34. doi :10.1055/s-2001-19036. PMID 11745040. S2CID 46554750.
- Lindsell CE、Boulter J、diSibio G、Gossler A、Weinmaster G (1997)。「Jagged、Delta1、Notch1、Notch2、および Notch3 遺伝子の発現パターンは、神経発達に機能する可能性のあるリガンド受容体ペアを識別します」。Mol . Cell. Neurosci . 8 (1): 14–27. doi :10.1006/mcne.1996.0040. PMID 8923452. S2CID 8058790。
- Zimrin AB、Pepper MS、McMahon GA、Nguyen F、Montesano R、Maciag T (1997)。「ノッチリガンドjaggedに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、in vitroでの線維芽細胞増殖因子誘導性血管新生を促進する」。J . Biol. Chem . 271 (51): 32499–502. doi : 10.1074/jbc.271.51.32499 . PMID 8955070。
- Li L、Krantz ID、Deng Y、Genin A、Banta AB、Collins CC、Qi M、Trask BJ、Kuo WL、Cochran J、Costa T、Pierpont ME、Rand EB、Piccoli DA、Hood L、Spinner NB (1997)。「アラジール症候群は、Notch1 のリガンドをコードするヒト Jagged1 の変異によって引き起こされます」。Nat . Genet . 16 (3): 243–51. doi :10.1038/ng0797-243. PMID 9207788. S2CID 8794354.
- Oda T、Elkahloun AG、 Meltzer PS、Chandrasekharappa SC (1997)。「20p12 の Alagille 症候群の重要領域からのラット Jagged1 遺伝子のヒト相同遺伝子 (JAG1) の同定とクローニング」。Genomics。43 ( 3 ) : 376–9。doi :10.1006/geno.1997.4820。PMID 9268641 。
- Li L、Milner LA、Deng Y、Iwata M、Banta A、Graf L、Marcovina S、Friedman C、Trask BJ、Hood L、 Torok - Storb B (1998)。「骨髄間質によって発現されるラット Jagged1 のヒトホモログは、Notch1 との相互作用を介して 32D 細胞の分化を阻害する」。 免疫。8 ( 1): 43–55。doi : 10.1016/S1074-7613 ( 00)80457-4。PMID 9462510。
- Hock B、Böhme B、Karn T、Yamamoto T、Kaibuchi K、Holtrich U、Holland S、Pawson T、Rübsamen-Waigmann H、Strebhardt K (1998)。「PDZ ドメインを介した Eph 関連受容体チロシンキナーゼ EphB3 と ras 結合タンパク質 AF6 の相互作用は、受容体のキナーゼ活性に依存する」。Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 95 (17): 9779–84. Bibcode :1998PNAS...95.9779H. doi : 10.1073/pnas.95.17.9779 . PMC 21413 . PMID 9707552。
- グレイ GE、マン RS、ミツィアディス E、エンリケ D、カルカンジュ ML、バンクス A、リーマン J、ウォード D、イシュ-ホロヴィッツ D、アルタヴァニス-ツァコナス S (1999)。 「ノッチ受容体のヒトリガンド」。午前。 J.パソール。154 (3): 785–94。土井：10.1016/S0002-9440(10)65325-4。PMC 1866435。PMID 10079256。
- Bash J、Zong WX、Banga S、Rivera A、Ballard DW、Ron Y、Gélinas C (1999)。「Rel/NF-kappaB は、Notch 受容体のリガンドである Jagged1 の発現を誘導することにより、Notch シグナル伝達経路をトリガーできる」。EMBO J. 18 ( 10): 2803–11. doi :10.1093/emboj/18.10.2803. PMC 1171361. PMID 10329626 。
- ピリア G、ウダ M、マチス D、フラウ F、クリスポニ L、バリ F、バルベラ C、コロンボ C、フレディアーニ T、ガッティ R、イオリオ R、マラッツィ MG、マルチェリーニ M、ムスメシ S、ネッビア G、ヴァジロ P、ルッファ G 、ザンカン L、曹 A、デヴァージリス S (2000)。 「イタリアのアラジール症候群患者におけるJagged-1変異解析」。ハム。ムタット。14 (5): 394–400。土井：10.1002/(SICI)1098-1004(199911)14:5<394::AID-HUMU5>3.0.CO;2-1。PMID 10533065。S2CID 45123109 。
- Wong MK、Prudovsky I、Vary C、Booth C、Liaw L、Mousa S、Small D、Maciag T (2000)。「Jagged-1 の非膜貫通型はマトリックス依存性のコード様構造の形成を制御する」。Biochem . Biophys. Res. Commun . 268 (3): 853–9. doi :10.1006/bbrc.2000.2173. PMID 10679295。
- Heritage ML、MacMillan JC、Colliton RP、Genin A、Spinner NB、Anderson GJ (2000)。「オーストラリアのアラジール症候群患者におけるJagged1 (JAG1)変異の検出」。Hum . Mutat。16 ( 5 ): 408–16。doi : 10.1002 /1098-1004(200011)16:5<408::AID-HUMU5>3.0.CO; 2-9。PMID 11058898。S2CID 22168402 。
- Karanu FN、Murdoch B、Gallacher L、Wu DM、Koremoto M、Sakano S、Bhatia M (2000)。「NotchリガンドJagged-1はヒト造血幹細胞の新規成長因子である」。J . Exp. Med . 192 (9): 1365–72. doi :10.1084/jem.192.9.1365. PMC 2193352. PMID 11067884 。