ルイス酸触媒

有機化学において、ルイス酸触媒とは、金属ベースのルイス酸を有機反応の触媒として使用することである。この酸は電子対受容体として働き、基質の反応性を高める。一般的なルイス酸触媒は、アルミニウム、ホウ素、ケイ素、スズなどの主族金属のほか、多くの前期（チタン、ジルコニウム）および後期（鉄、銅、亜鉛）dブロック金属をベースにしている。金属原子は、酸素（sp ²または sp ³の両方）、窒素、硫黄、ハロゲンなど、基質中の孤立電子対を持つ電気陰性原子と付加物を形成する。この錯体形成は部分的な電荷移動特性を持ち、孤立電子対供与体の電気陰性度を効果的に高め、求核攻撃、ヘテロリティック結合切断、または1,3-ジエンおよび1,3-双極子との環化付加に向けて基質を活性化する。[ 1 ^]

炭素-炭素または炭素-ヘテロ原子結合の形成を伴う多くの古典的な反応は、ルイス酸によって触媒される。例としては、フリーデル・クラフツ反応、アルドール反応、およびディールス・アルダー反応やエン反応など、室温でゆっくりと進行するさまざまなペリ環式反応が挙げられる。反応を加速することに加えて、ルイス酸触媒は多くの場合、 位置選択性および立体選択性を付与することができる。

ルイス酸試薬の初期の開発は、 TiCl ₄、BF ₃、SnCl ₄、AlCl ₃などの入手しやすい化合物に焦点が当てられていました。長年にわたり、特定の用途向けに設計された配位子を持つ多用途の触媒により、ルイス酸触媒反応の反応性と選択性の両方が向上しました。最近では、キラル配位子を持つルイス酸触媒が不斉触媒の重要なツールになっています。^[2]

ルイス酸触媒の開発における課題としては、触媒の効率の悪い回転（生成物に対する触媒の親和性により発生）や、立体選択性のために 2 点結合が頻繁に必要となり、補助基の使用が必要になることが挙げられます。

極性機構を伴う反応では、ルイス酸触媒はしばしばルイス塩基ヘテロ原子に触媒を結合させ、電子密度を引き寄せ、それが今度はヘテロリティック結合開裂を促進する（フリーデルクラフツ反応の場合）、または基質を直接活性化して求核攻撃する（カルボニル付加反応の場合）。この二分法は、ルイス酸促進アセタール置換反応の場合のように、いくつかの反応で重要な結果をもたらす可能性があり、以下に示すS _N 1およびS _N 2機構が異なる立体化学的結果をもたらす可能性がある。デンマークらは、二環式系の生成物比を研究し、ルイス酸のデンティシティとR'基のアイデンティティに応じて、両方の機構が機能する可能性があることを示した。 ^[3]

ディールス・アルダー反応および1,3-双極子付加環化反応では、ルイス酸はそれぞれジエノフィルまたは双極子フィルのLUMOエネルギーを低下させ、ジエンまたは双極子に対する反応性を高めます。

ルイス酸によって触媒される反応の種類の中で、カルボニル基を含む基質との反応が最も注目されている。この分野での最初の大きな発見は1960年、イェイツとイートンが無水マレイン酸がジエノフィルである場合にAlCl _{3によって}ディールス・アルダー反応が大幅に加速されることを報告したときであった。^[4]

フロンティア軌道解析に依存した初期の理論的研究では、ルイス酸触媒はジエノフィルのLUMOエネルギーを低下させることによって作用することが確立されました。 ^[5]しかし、最近の研究では、ルイス酸触媒ディールス・アルダー反応のこの理論的根拠は誤りであることが示されています。^{[6] [7] [8] [9]}ルイス酸は、相互作用するジエンとジエノフィル間の不安定化立体パウリ反発を減らすことによってディールス・アルダー反応を加速するのであって、ジエノフィルのLUMOエネルギーを低下させて、結果として通常の電子要求性軌道相互作用を強化することによってではないことがわかっています。ルイス酸はドナー-アクセプター相互作用を介してジエノフィルに結合し、そのメカニズムを介して占有軌道密度をジエノフィルの反応性C=C二重結合からルイス酸の方へ分極させます。ジエノフィルのC=C二重結合上の占有軌道密度が減少すると、今度は、入ってくるジエンとの閉殻-閉殻軌道相互作用の反発が弱まり、不安定化をもたらす立体パウリ反発が減少し、ディールス・アルダー反応障壁が低下する。さらに、ルイス酸触媒はディールス・アルダー反応の非同期性も増加させ、ジエノフィルのC=C二重結合上に位置する占有π軌道を非対称にする。その結果、この非同期性の向上により、不安定化をもたらす立体パウリ反発がさらに減少し、反応物の変形圧力も減少する。言い換えれば、不安定化をもたらす活性化ひずみ（歪みエネルギーとも呼ばれる）が減少した。^[10]この触媒メカニズムはパウリ低下触媒として知られ、^[11]さまざまな有機反応で作用する。^{[12] [13] [14]}

ルイス酸触媒ディールス・アルダー反応の元々の理論的根拠は正しくありません。^{[15] [16] [17] [18]}なぜなら、ルイス酸はジエノフィルの LUMO のエネルギーを下げるだけでなく、ジエノフィルの HOMO のエネルギーも下げ、逆電子要求 LUMO-HOMO 軌道エネルギーギャップを増やすからです。したがって、確かにルイス酸触媒はジエノフィルの LUMO を下げることで通常の電子要求軌道相互作用を強化しますが、同時にジエノフィルの HOMO のエネルギーも下げることで逆電子要求軌道相互作用を弱めます。これら 2 つの相殺現象は効果的に互いに打ち消し合い、対応する非触媒ディールス・アルダー反応と比較して軌道相互作用はほとんど変化せず、これがルイス酸触媒ディールス・アルダー反応の背後にあるアクティブなメカニズムではなくなります。

ルイス酸触媒反応は、反応速度の加速に加えて、立体選択性の向上を示すことがあり、これが立体誘導モデルの開発を刺激した。このモデルは、ルイス酸カルボニル錯体の構造に関する知識に根ざしており、理論計算、NMR分光法、X線結晶構造解析における数十年にわたる研究を通じて、1990年代初頭にかなり確立された。^[19]

• σ-錯体形成：ルイス酸が酸素孤立電子対とのσ結合を介してカルボニル化合物と相互作用する錯体は、熱力学的に有利であり、触媒的に重要である。^[20]アルデヒドとケトンの いくつかの遷移金属錯体は結晶学的に特徴付けられている。
• 曲がった形状: 金属-酸素-炭素の結合角は 180° 未満であり、大きな置換基のキレート基の影響を受けない限り、金属は小さな置換基とシンです。
• α,β-不飽和化合物に対するs-トランス優先性。

向山アルドール反応と桜井反応は、それぞれシリルエノールエーテルとアリルシランをカルボニル化合物に付加する反応である。ルイス酸触媒下でのみ、これらの反応は合成上有用な条件下で起こる。1,2-付加または1,4-付加のいずれの反応でも非環式遷移状態が作用していると考えられており、立体因子が立体選択性を制御する。これは、リチウム、ホウ素、チタンエノラートとのアルドール反応で広く受け入れられている、剛性のZimmerman-Traxler環式遷移状態とは対照的である。結果として、シリルエノールエーテルまたはアリルシランの二重結合の形状は、生成物の立体化学にうまく変換されない。熊田によって提案された桜井1,2-付加のモデルを以下のスキームに示す。^[21] (E)シランを使用する場合はsynジアステレオマーが優勢であり、(Z)シランを使用する場合もわずかに有利である。ヒースコック^[22]による同様の分析は、単純な基質では分子間向山アルドール反応に本質的にジアステレオ選択性がないという事実を説明しています。

ルイス酸触媒は、アルデヒドが金属中心にキレート結合して堅い環状中間体を形成する際に立体選択性を発揮する。立体化学の結果は、環上のよりかさ高い置換基への求核剤 アンチの接近と一致する。 ^{[23] [24]}

_{ZnCl 2}、BF ₃、SnCl ₄、AlCl ₃、MeAlCl ₂などのルイス酸は、通常および逆電子要求型ディールス・アルダー反応を触媒することができる。反応速度の向上は劇的であることが多く、イソプレンとメチルアクリレートの反応で示されているように、オルトまたはパラ類似生成物に対する位置選択性が向上することが多い。^[25]

触媒ディールス・アルダー反応は協奏的であると考えられている。しかし、B3LYP/6-31G(d)レベルでの計算研究では、プロペナールと1,3-ブタジエン間のBF _{3触媒ディールス・アルダー反応の}遷移状態は、熱反応よりも非同期的であることが示されており、カルボニル基から遠い結合が他の結合よりも先に形成される。^[26]

カルボニル-エン反応は、合成用途ではルイス酸によって触媒されることがほとんどです。^[27]触媒反応には、段階的またはほぼ非同期のメカニズムが、速度論的同位体効果研究に基づいて提案されています。^[28] それにもかかわらず、環状遷移状態は、ジアステレオ選択性を解釈するために頻繁に呼び出されます。 1990年代初頭の独創的なレビューで、三上と同僚は^[29]、 ジアステレオ選択性における立体的嵩高さの役割を含む、多くの観察された立体化学結果を合理化できる、後期の椅子型遷移状態を提案しました。^[30]

しかし、最近では、同じグループがHF/6-31G*計算をスズまたはアルミニウムのルイス酸触媒によるエン反応について行った。メチルグリオキシレートはスズのルイス酸をキレートするがアルミニウムのルイス酸はキレートしないことを引用し、初期のエンベロープのような遷移状態を仮定し、 (E) -2-ブテンとメチルグリオキシレート間のエン反応の異なる立体化学的結果を合理化した。 ^[31]

ルイス酸触媒カルボニル付加反応は、天然物合成において炭素-炭素結合を形成するために日常的に使用されています。以下に示す最初の 2 つの反応は、それぞれ (+)-リコフレキシン^[32] とザラゴジン酸 C ^{[33]の合成からのもので、桜井反応と向山反応を直接応用したものです。3 番目の反応は (+)-フォーセチミンへの途中で、向山-}マイケル反応に類似したルイス酸触媒シクロプロパン開環反応です。^[34]

ルイス酸によって触媒または促進されるディールス・アルダー反応は、立体化学を制御しながら単一のステップで骨格の複雑さを達成するための強力で広く使用されている天然物合成法です。以下に示す2つの反応は、それぞれ(−)-フサリセチンAに対する分子内ディールス・アルダー反応^[35] と(−)-エピバチジンに対する分子間ヘテロディールス・アルダー反応^[36]です。

フリーデル・クラフツアルキル化では、ルイス酸（通常は単純な金属ハロゲン化物塩）がアルキルハロゲン化物の炭素-ハロゲン結合のヘテロリティック開裂を促進し、カルボカチオンを生成し、これが求電子芳香族置換を受ける。合成には非常に有用であるが、反応はカルボカチオン転位、アルキル移動、および過剰アルキル化から生じる副反応に悩まされることが多い。同様に、フリーデル・クラフツアシル化では、ルイス酸が酸塩化物（または場合によっては酸無水物）からのアシルイオンの生成を助ける。アシルイオンは活性中間体であると考えられることが多いが、^[37]プロトン化されたアシルジカチオンが活性求電子剤であり、その後求電子芳香族置換を受けるという証拠がある。^[38]

フリーデル・クラフツ反応の重要な変種には、クロロメチル化（ホルムアルデヒドとHClを使用）、ホルミル化（HClとCOまたはCN ⁻を使用）、およびアシル源としてニトリルを使用したアシル化があります。ニトリルベースのアシル化は、アミン基を保護せずにアニリンの直接オルトアシル化を可能にするため、特に有用です。 ^[39] 反応を進行させるには、以下に示すメカニズムを通じて、弱いルイス酸と強いルイス酸の組み合わせが必要です。このメカニズムに導かれ、ガリウムトリハライドが最も強いルイス酸の1つであるという知識を備えたメルクのプロセス化学者は、^[40]薬剤候補に向けたこの条件の非常に効率的な条件を開発することができました。^[41]

ルイス酸による不斉触媒は、金属中心に配位したキラル 配位子を持つ触媒に依存しています。長年にわたり、少数のキラル配位子骨格が、多くの場合は無関係なメカニズムの、幅広い用途に適した「特権的な」触媒特性を持つものとして際立ってきました。不斉ルイス酸触媒の現在の研究では、新しい骨格を新たに作成するのではなく、これらの配位子を利用または修正することがほとんどです。「特権的な」骨格には、化学的安定性や比較的容易な合成など、いくつかの共通点があります。骨格の大部分は多座配位です。それらのほとんどは、配位子内で高い骨格剛性も持っています。それらのいくつかには、かなり成熟した立体誘導モデルが利用可能です。Jacobsen ^[42]と Zhou ^[43]によって特定されたいくつかの「特権的な」骨格を以下に紹介します。

最も一般的なキラルビスオキサゾリン（BOX）配位子は、4位にかさ高い基で置換された2つの同一のキラルオキサゾリン基がリンカーで結合した構造である。リンカーが単一の炭素単位である場合、配位子は二座配位子であるが、リンカーがPyBOX配位子の場合のピリジン窒素などの追加の配位原子を有する場合、配位子は三座配位子（通常は子午線配位子）である。配位子の配位数と活性中間体の形状が立体化学の結果に与える影響は徹底的に検討されている。^[44]

多くの二座配位BOXベースのルイス酸触媒反応は、2点結合に適した基質と銅(II)触媒に基づいています。立体化学的結果は、関連する結晶構造に基づいて提案されたねじれた四角平面中間体と一致しています。 ^{[45] [46]} オキサゾリンの4位の置換基は、基質の1つのエナンチオトピック面をブロックし、エナンチオ選択性をもたらします。これは、次のアルドール型反応で実証されていますが、^[47]マンニッヒ型反応、^[48] エン反応、^[49] マイケル付加、^[50] ナザロフ環化、^[51]ヘテロディールスアルダー反応など、さまざまな反応に適用できます。^[52]

一方、メリディオナル三座配位PyBOX配位子を持つルイス酸への2点結合は、四角錐型錯体をもたらす。求電子剤としてベンジルオキシアセトアルデヒドを用いた研究では、立体化学的結果は、カルボニル酸素が赤道的に結合し、エーテル酸素が軸方向に結合することと一致することが示された。^[53]

野依が開発したBINAP（2,2'-ジフェニルホスフィノ-1,1'-ビナフチル）は、ビナフタレン骨格上に2つのトリアリールホスフィン基を導入したキラルジホスフィン配位子のファミリーである。 ^[54] BINAPは金属（通常は後期遷移金属）にキレート化し、C _{2対称錯体を形成する。以下に示す}(R) -BINAPルテニウム錯体構造では、^[55]八面体金属中心に残る4つの配位部位のうち、2つのエクアトリアル部位（紫色）はエクアトリアルフェニル基の影響を強く受け、2つのアキシャル部位（緑色）はアキシャルフェニル基の影響を受ける。

構造に基づいて、多くのBINAPベースのルイス酸触媒反応で観察されるエナンチオ選択性のモデルが提案されています。たとえば、以下に示すパラジウム触媒によるエナンチオ選択的ディールス・アルダー反応では、ジエノフィルがエクアトリアル部位で金属中心に配位すると考えられています。したがって、リン上のエクアトリアルフェニル基はSi面を妨害し、優れたエナンチオ選択性をもたらします。^[56]非常によく似たモデルが、ニッケル触媒による不斉エノラートアルキル化反応の結果を合理化するために使用されました。この反応では、基質も金属にキレート化できるようにする補助基を持っています。 ^[57]一方、銅(I)触媒によるヘテロエン反応は、四面体中間体を経て進行すると考えられており、^[58]金属中心を変更することで立体誘導の代替モードを提供します。

BINOL（1,1'-ビナフチル-2,2'-ジオール）は、通常、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、およびさまざまな希土類金属などの親酸素性ルイス酸性金属と組み合わせて使用​​されます。BINOL自体が理想的なエナンチオ選択的制御を提供しない場合は、3,3'位（リチウム化経由）および6,6'位（求電子芳香族置換によって調製された6,6'-ジブロミド化合物経由）での置換によって容易に合成でき、立体的嵩高さおよび電子的特性を調整できます。^[59]例えば、かさ高い3,3'-ジシリル置換BINOLをベースとしたアルミニウム触媒は、触媒的不斉ヘテロディールス・アルダー反応^[60]やクライゼン転位^[61]の初期の例として開発され、一方、6,6'-位への電子吸引基の導入は、ジルコニウム(IV)触媒のルイス酸性度、ひいてはマンニッヒ型反応に対する触媒活性を高めるために重要であった。^[62]しかし、現在まで、BINOL指向性立体誘導を支配する重要な因子のモデルは一般に受け入れられていない。

TADDOLはテトラアリール-1,3-ジオキソラン-4,5-ジメタノールの略です。チタンTADDOLate触媒のカルボニル付加および環化付加への幅広い応用はSeebachと同僚によって紹介され、独創的なレビューで徹底的にまとめられており、その中で、メカニズムの明確な描写がないにもかかわらず、さまざまな反応で観察された選択性と一致する実用的な立体誘導モデルが提示されました。^[63]

ルイス酸触媒は、多くの天然物質の合成における不斉設定段階で使用されている。以下に示すタキサン骨格の合成における最初の反応では、共役カルボニル付加反応にキラルホスホラミダイト配位子に担持された銅系触媒が使用されている。^[64] ent-ハイパーフォリン の合成における2番目の反応では、不斉ディールス・アルダー反応に鉄-PyBOX触媒が使用されている。^[65]

• ルイス酸
• キラルルイス酸
• 触媒
• エナンチオ選択的合成