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有機化学において、エン反応（ 1943年に発見したクルト・アルダーによりアルダー-エン反応とも呼ばれる）は、アリル水素を持つアルケン（エン）と多重結合を含む化合物（エノフィル）との間の化学反応であり、エン二重結合の移動と1,5水素の移動を伴う新しいσ結合を形成する。生成物は、二重結合がアリル位に移動した置換アルケンである。 [1]
この変換は基移動ペリ環式反応であるため、[2]通常は高度に活性化された基質や高温が必要になります。[3]それにもかかわらず、この反応は、エンおよびエノフィル部分に付加できるさまざまな官能基と互換性があります。 また、非常に低い温度で高い収率と選択性をもたらすことができる多くの有用なルイス酸触媒エン反応も開発されており、エン反応は複雑な分子や天然物の合成のための有用なC-C形成ツールとなっています。
1 つのコンポーネント
エンは、アリル位、プロパルギル位、またはα位に少なくとも1つの活性水素原子を含むπ結合分子である。可能なエン成分には、オレフィン、アセチレン、アレン、芳香族、シクロプロピル、および炭素-ヘテロ結合が含まれる。[4]通常、アレン成分のアリル位水素がエン反応に関与するが、アレニルシランの場合は、ケイ素置換基のα位にあるアレン位水素原子が転移し、シルイルアルキンが得られる。フェノールは、例えばジヒドロピランとの反応においてエン成分として機能することができるが、高温（150～170℃）が必要である。それでも、歪んだエンおよび縮合した小環系は、はるかに低い温度でエン反応を起こす。同様に、エノールまたはエノラートとのエン反応は、コニアエンおよびコニアエン型反応に分類される。さらに、C=O、C=N、C=S結合を含むエン成分も報告されているが、そのようなケースはまれである。[4]
ワイン愛好家
エノフィルはπ結合分子であり、π結合のLUMOを大幅に低下させる電子吸引置換基を有する。可能性のあるエノフィルには、炭素-炭素多重結合（オレフィン、アセチレン、ベンザイン）、炭素-ヘテロ多重結合（カルボニル-エン反応の場合はC=O、C=N、C=S、C≡P）、ヘテロ-ヘテロ多重結合（N=N、O=O、Si=Si、N=O、S=O）、クムレン系（N=S=O、N=S=N、N=Se=N、C=C=O、C=C=S、SO 2）、および荷電π系（C=N +、C=S +、C≡O +、C≡N +）が含まれる。[4]
逆エン反応
逆のプロセスであるレトロエン反応は、二酸化炭素や窒素などの熱力学的に安定した分子が押し出されるときに起こる可能性があります。たとえば、速度論データと計算研究は、3-ブテン酸の熱分解によるプロペンと二酸化炭素の生成はレトロエン機構によって進行することを示している。 [5] 同様に、プロパルギルジアゼンはレトロエン機構によって容易に分解され、アレン生成物と窒素ガスを生成します（Myersのアレン合成を参照）。
機構
協調経路と遷移状態
エン反応で起こる主なフロンティア軌道相互作用は、エンのHOMOとエノフィルのLUMOの間で起こります（図2）。[6]エンのHOMOは、ビニル部分のπ結合軌道とアリルHのCH結合軌道の組み合わせから生じます。協奏的な全炭素エン反応は一般に高い活性化障壁を持ち、M06-2X/def2-TZVPP理論レベルで計算したところ、プロペンとエテンの場合、138 kJ/molと概算されました。[7]しかし、エノフィルがより極性になると（エタンからホルムアルデヒドに変わる）、そのLUMOはC上でより大きな振幅を持ち、C–C重なりは改善され、H–O重なりは悪化し、反応は非同期的に進行します。これは、Sがエノフィル上のOを置き換えると、活性化障壁が61.5 kJ/mol（M06-2X/def2-TZVPP）まで低下することを意味します。フェルナンデスと同僚[7]は、エン成分としてプロペンを含むいくつかの異なるエン反応の活性化障壁と活性化ひずみの両方を計算的に調べることで、障壁がエノフィルに沿って次の順序で減少することを発見しました。
反応がますます非同期になり、活性化歪みが減少するにつれて。
エン反応の協奏的性質は実験的に支持されており、[8]反応はウッドワード・ホフマン表記法で[ σ 2 s + π 2 s + π 2 s ]と表される。 [6]プロペンとホルムアルデヒドの熱エン反応で提案されている初期遷移状態は、理論の 3-21G レベルで計算すると、C–O–H 角が 155° のエンベロープ配座をとる。[9]
シュナベルと同僚ら[10]は、P糖タンパク質調節因子ファミリーの一員である天然および非天然のジャトロファ-5,12-ジエンのシクロペンタンフラグメントを調製するために使用された、触媒なしの分子内カルボニル-エン反応を研究した。図3に示す反応に対するB1B95/6-31G*理論レベルでの彼らのDFT計算は、反応が2つの競合する協奏的およびエンベロープ状の遷移状態のいずれかを経て進行することを示唆している。不利な遷移状態での1,3-トランスアニュラー相互作用の発達は、このプロセスの選択性に対する良い説明を提供する。
アルミニウム触媒グリオキシレート-エン反応（図4）などのルイス酸促進カルボニル-エン反応の研究は、比較的遅い遷移状態で進行するエン反応の遷移状態について、椅子型配座を考慮するよう研究者を促した。[2]このようなモデルの利点は、1,3-ジアキシャル反発や1,2-ジエクアトリアル反発などの立体パラメータが視覚化しやすいため、多くの反応のジアステレオ選択性に関する正確な予測が可能になることである。[2]
ラジカルメカニズム
協奏的機構が幾何学的に不利な場合、熱エン反応は段階的なビラジカル経路を経て起こる可能性がある。[11]反応混合物中にラジカル開始剤が存在する場合、別の可能性としてフリーラジカルプロセスがある。例えば、シクロペンテンおよびシクロヘキセンとジエチルアゾジカルボキシレートとのエン反応は、フリーラジカル開始剤によって触媒される可能性がある。図5に示すように、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルラジカルの安定性と、シクロペンテンおよびシクロヘキセンが協奏的プロセスに最適な幾何学形状を達成するのが難しいことから、プロセスの段階的な性質が有利になっている。[12] [説明が必要]
位置選択
あらゆる環化付加反応の場合と同様に、エン反応の成功はエンアリル水素の立体的アクセスしやすさによって大きく左右される。一般に、メチルおよびメチレン水素原子はメチン水素よりもはるかに容易に引き抜かれる。熱エン反応では、引き抜かれた水素原子の反応性の順序は、内部オレフィン生成物の熱力学的安定性に関係なく、第一級＞第二級＞第三級である。ルイス酸促進反応では、使用されるエノフィル／ルイス酸の組み合わせによって、メチル水素とメチレン水素の引き抜きの相対的な容易さが大きく左右される。[2]
エン付加の方向性は、σ結合の早期形成を伴う非対称遷移状態における部分電荷の相対的安定化から予測できる。主要な位置異性体は、エンとエノフィルの方向性によって過渡電荷が最も安定化される遷移状態から生じる。[4]
内部非対称誘導
新しく生成されたキラル中心に関するジアステレオ選択性に関しては、エンド優先性が定性的に観察されているが、立体効果によってこの優先性は容易に変化する可能性がある（図6）。[2]
分子内エン反応
分子内エン反応は分子間反応よりも活性化エントロピーの負性が小さいという利点があり、通常はより容易に進行し、活性化されていないアルケンやアルキンなどの単純なエノフィルの場合でも起こります。[13]これらの反応で得られる高い位置選択性と立体選択性は、複雑な環系の合成においてかなりの制御を可能にします。
オッポルツァー[2]は、エンとエノフィルを繋ぐ鎖の結合位置を考慮して、熱およびルイス酸触媒による分子内エン反応をタイプI、II、IIIに分類し、スナイダー[3]はタイプIV反応を追加しました（図7）。これらの反応では、エンとエノフィル間の軌道の重なりは、成分の接近の形状によって大きく制御されます。[4]
ルイス酸触媒によるエン反応
利点と根拠
熱エン反応には、非常に高い温度が必要であることや、プロトン触媒によるオレフィンの重合や異性化反応などの副反応が起こる可能性があるなど、いくつかの欠点があります。エノフィルは電子不足であるため、ルイス酸との錯体形成によってエン反応が加速されると考えられており、図 8 の反応で実際に起こりました。
アルキルアルミニウムハライドはプロトン捕捉剤としてよく知られており、エン反応におけるルイス酸触媒としての使用により、これらの反応の範囲が大幅に拡大し、はるかに穏やかな条件下での研究と開発が可能になりました。[3]
ルイス酸はカルボニル酸素と直接錯体を形成するため、C=O結合を含むエノフィルに対しては、数多くのトリアルキルアルミニウム触媒が開発されている。特に、Me 2 AlClは、α,β-不飽和アルデヒドやケトン、その他の脂肪族および芳香族アルデヒドのエン反応に非常に有用な触媒であることがわかった。この触媒が成功した理由は、エン付加物-Me 2 AlCl錯体がさらに反応してメタンとアルミニウムアルコキシドを生成し、プロトン触媒転位や溶媒分解を防ぐことができるという事実である（図9）。[3]
指向性カルボニル-エン反応の場合、ルイス酸を添加すると高い位置選択性と立体選択性が観察されており、これは椅子型遷移状態によって説明できます。これらの反応のいくつか（図10）は非常に低温で実行でき、それでも単一の位置異性体の非常に良好な収率が得られます。[2]
反応条件
アルキル基の求核性が副反応を引き起こさない限り、反応性の高いエノフィルとの多くのエン反応には触媒量のルイス酸で十分である。しかし、ルイス酸の量はエノフィルとエン付加物の相対的な塩基性に大きく依存するため、大きく変動する可能性がある。反応の溶媒選択に関しては、通常、ハロカーボンを溶媒として使用した場合に最も高い速度が達成される。エーテルなどの極性溶媒はルイス酸と錯体を形成し、触媒を不活性にするため適していない。[3]
エネスの反応性
立体効果はルイス酸触媒によるエン反応の結果を決定する上で依然として重要ですが、電子効果も重要です。なぜなら、そのような反応では、エンの中心炭素にかなりの正電荷が発生するからです。その結果、少なくとも1つの二置換ビニル炭素を持つアルケンは、一置換または1,2-二置換アルケンよりもはるかに反応性が高くなります。[3]
機構
図11に示すように、ルイス酸触媒によるエン反応は、極性遷移状態を伴う協奏的メカニズム、または両性イオン中間体を伴う段階的メカニズムのいずれかで進行します。エン、エノフィル、触媒の選択はすべて、どの経路がより低エネルギープロセスであるかに影響します。一般に、エンまたはエノフィル-ルイス酸複合体の反応性が高いほど、反応が段階的になる可能性が高くなります。[3]
カルボニル-エン反応の不斉触媒となるキラルルイス酸
キラルジアルコキシチタン錯体とラウリマリドの合成
ルイス酸触媒によるエン反応の研究における現在の方向性は、C–C結合形成のための不斉触媒の開発である。三上[14]は、プロキラルなグリオキシル酸エステルを含む不斉エン反応におけるキラルチタン錯体（図12 ）の使用を報告した。触媒は（i-PrO）2 TiX2と光学的に純粋なビナフトールからその場で調製され、アルコキシ配位子交換は分子ふるいの使用によって促進される。この方法により、生物学的および合成的に重要なクラスの化合物である、高エナンチオマー純度のα-ヒドロキシエステルが得られる（図12）。[14]
(R)-および(S)-BINOLは両方とも光学的に純粋な形で市販されているため、この不斉プロセスにより、α-ヒドロキシエステルとその誘導体の両方のエナンチオマーを合成することができます。ただし、チタン-BINOL錯体のルイス酸性度が低いため、この方法は1,1-二置換オレフィンにのみ適用できます。[14]
図13に示すように、Coreyと同僚ら[15]は、観察された高いエナンチオ選択性を説明することを目的として、この反応の初期遷移状態を提案している（標準結合エネルギーから計算されるように反応が発熱反応であると仮定）。活性触媒の構造が不明であっても、Coreyのモデルは以下を提案している。アルデヒドは、キラル触媒（R）-BINOL-TiX 2との錯形成により、ホルミル孤立電子対がホルミル水素とシンで活性化され、五配位Ti構造を形成する。CH—O水素結合は、BINOL配位子の立体電子的に最も好ましい酸素孤立電子対に生じる。このような構造では、ホルミル基の上部（re）面は、下部（si）面が隣接するナフトール部分によって遮蔽されるため、求核剤の攻撃を受けやすく、観察された生成物の配置が得られる。
ラウリマリドの正式な全合成[16] (図 14) は、三上らが開発した反応の堅牢性を示しています。ラウリマリドは海洋天然物で、さまざまな海綿動物の代謝産物であり、微小管を安定化する能力があるため、抗腫瘍剤としての潜在的な用途が見出されています。C3-C16 フラグメントの合成に使用された戦略の重要なステップの 1 つは、C15 立体中心を導入するキラル触媒エン反応でした。化合物 1 の末端アリル基を触媒(S)-BINOL-TiBr 2の存在下でエチルグリオキシレートで処理すると、必要なアルコールが 74% の収率と >95% ds で得られました。この方法により、分子の末端に保護基やその他の官能基が必要なくなりました。さらに、この反応を実行することで、Pitts らは、合成の後半でエキソメチレン単位を導入することに伴う厳しい条件と低収率を回避することができました。[16]
キラルC2対称Cu(II)錯体と(+)-アザスピラシド-1の合成
エヴァンスと同僚ら[17]は、2つのカルボニル基を介して基質がキレートできる新しいタイプのエナンチオ選択的C2対称Cu(II)触媒を考案した。この触媒は、エチルグリオキシレートとさまざまな不活性オレフィンとのエン反応など、いくつかのプロセスで高いレベルの不斉誘導を与えることがわかった。図15は、γ-δ-不飽和α-ヒドロキシエステルを高収率かつ優れたエナンチオ選択性で与えるのに最も効果的であると彼らが発見した3つの触媒を示している。化合物2の特別な点は、実験室で安定しており、無期限に保管できるため、使いやすいことである。図16に示すように、触媒のルイス酸性度が高いため、反応の範囲が広く、1-ヘキセンやシクロヘキセンなどの弱い求核性オレフィンでも活性化できる。
触媒1および2の場合、触媒による不斉誘導は、四角平面状の触媒-グリオキシレート錯体（図17）の形成に起因すると提案されている。この錯体では、アルデヒドのRe面がtert-ブチル置換基によってブロックされているため、入ってくるオレフィンはSi面のみを攻撃することができる。[18]しかし、このモデルは、触媒3を使用した場合に観察される誘導を説明していない。現在の見解[19]は、金属中心の形状が四面体になり、アルデヒド部分の立体的に遮蔽された面がRe面であるというものである。
当初、エヴァンスと同僚らが開発した方法の価値は、図18に示すように、得られたα-ヒドロキシエステルをラセミ化することなく、対応するメチルエステル、遊離酸、ワインレブアミド、α-アジドエステルに変換することに成功したことで証明されました。 [17]カルボニルエン反応から生じるアルコールのアジド置換は、直交保護されたアミノ酸の合成への容易なルートを提供します。
キラル C2 対称 Cu(II) 触媒の合成的有用性は、(+)-アザスピラシド-1 の CD 環フラグメントの C17 立体中心の形成において真に明らかになりました。アザスピラシド-1 は、ムール貝、カキ、ホタテ貝、ハマグリ、ザルガイなど、複数の貝類によって微量に産生される非常に強力な毒素 (哺乳類細胞に対して細胞毒性) です。[20]図 19 に示すように、C17 立体中心を確立する反応は 1 mol % Cu(II) 錯体 2 (図 15) によって触媒され、著者らは、この反応を 20 g スケールで実施しても非常に良好な収率と優れたエナンチオ選択性が得られると述べています。さらに、生成物は選択性を損なうことなく、対応する Weinreb アミドに簡単に変換できるため、C14 メチル基を簡単に導入できます。したがって、エヴァンスと同僚が開発したこの新しい触媒エナンチオ選択的プロセスは、特に高収率とエナンチオ選択性が最も重要な合成の初期段階で、複雑な合成プロジェクトに簡単に統合できます。
参照
- ディールス・アルダー反応
- チオール-エン反応
- 特定のイソトルエンはエン機構によって異性化する
参考文献
- ^ アルダー、K.;パッシャー、F; Schmitz, A. 「マレインザウレ無水物とアゾジカーボンゾウレエステルを使用し、コーレンヴァッサーストッフェを使用します。アリル シュテルングにおける代替品の開発」。ベル。ドイツ語。化学。ゲス。7 : 2.土井：10.1002/cber.19430760105。
- ^ abcdefg Mikami, K.; Shimizu, M. (1992). 「有機合成における非対称エン反応」. Chem . Rev. 92 (5): 1021. doi :10.1021/cr00013a014.
- ^ abcdefg Snider, BB (1980). 「ルイス酸触媒によるエン反応」. Acc. Chem. Res . 13 (11): 426. doi :10.1021/ar50155a007.
- ^ abcde Paderes, GD; Jorgensen, WL (1992). 「コンピュータ支援による有機反応の機構評価。20. エンおよびレトロエン化学」J. Org. Chem . 57 (6): 1904. doi :10.1021/jo00032a054.およびその中の参照
- ^ Dewar, Michael JS; Ford, George P. (1977-12-01). 「ブタ-3-エン酸の熱脱炭酸。活性化パラメータと一次運動同位体効果のMINDO/3計算」。アメリカ化学会誌。99 ( 25): 8343–8344。doi :10.1021/ja00467a049。ISSN 0002-7863 。
- ^ ab 稲垣 誠; 藤本 秀; 福井 憲治 (1976). 「3つのシステムにおける軌道相互作用」J. Am. Chem. Soc . 41 (16): 4693. doi :10.1021/ja00432a001.
- ^ ab Fernandez, I.; Bickelhaupt, FM (2012). 「アルダーエン反応：芳香族性と活性化ひずみ分析」.計算化学ジャーナル. 33 (5): 509–516. doi : 10.1002/jcc.22877 . PMID 22144106.
- ^ Stephenson, LM; Mattern, DL (1976). 「ジメチルアゾジカルボキシレートのエン反応の立体化学」J. Org. Chem . 41 (22): 3614. doi :10.1021/jo00884a030.
- ^ Loncharich, RJ; Houk, KN (1987). 「エチレンおよびホルムアルデヒドとプロペンのエン反応の遷移構造」J. Am. Chem. Soc . 109 (23): 6947. doi :10.1021/ja00257a008.
- ^ Schnabel, Christoph; Sterz, Katja; MüLler, Henrik; Rehbein, Julia; Wiese, Michael; Hiersemann, Martin (2011). 「天然および非天然 Δ5,6Δ12,13-ジャトロファンジテルペンの全合成と MDR 調節剤としての評価」。The Journal of Organic Chemistry . 76 (2): 512. doi :10.1021/jo1019738. PMID 21192665.
- ^ Hoffmann, HMR (1969). 「エネ反応」. Angew. Chem. Int. Ed . 8 (8): 556. doi :10.1002/anie.196905561.
- ^ Thaler, WA; Franzus, BJ (1964). 「エチルアゾジカルボキシレートとモノオレフィンの反応」J. Org. Chem . 29 (8): 2226. doi :10.1021/jo01031a029.
- ^ Oppolzer, W.; Snieckus, V. (1978). 「有機合成における分子内エン反応」. Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 17 (7): 476. doi :10.1002/anie.197804761.
- ^ abc Mikami, K.; Terada, M.; Takeshi, N. (1990). 「触媒的不斉グリオキシレート-エン反応：高エナンチオマー純度のα-ヒドロキシエステルへの実用的なアクセス」J. Am. Chem. Soc . 112 (10): 3949. doi :10.1021/ja00166a035.
- ^ Corey, EJ; Barnes-Seeman, D.; Lee, TW; Goodman, SN (1997). 「ミカミエナンチオ選択的エン反応の遷移状態モデル」. Tetrahedron Letters . 37 (37): 6513. doi :10.1016/S0040-4039(97)01517-7.
- ^ ab Pitts, MR; Mulzer, J. (2002). 「抗腫瘍剤ラウリマリドの新規形式全合成におけるキラル触媒エン反応」Tetrahedron Letters . 43 (47): 8471. doi :10.1016/S0040-4039(02)02086-5.
- ^ ab Evans, DA; Tregay, SW; Burgey CS; Paras, NA; Vojkovsky, T. (2000). 「キラルルイス酸としてのC2対称銅(II)錯体。グリオキシル酸エステルおよびピルビン酸エステルとの触媒的エナンチオ選択的カルボニル−エン反応」。J . Am. Chem. Soc . 122 (33): 7936. doi :10.1021/ja000913t.
- ^ Johnson, JS; Evans, DA (2000). 「キラルビス(オキサゾリン)銅(II)錯体:エナンチオ選択的環化付加、アルドール、マイケル、カルボニルエン反応のための多用途触媒」. Acc. Chem. Res . 33 (6): 325–35. doi :10.1021/ar960062n. PMID 10891050.
- ^ Johannsen, Mogens; Joergensen, Karl Anker (1995). 「キラル銅(II)錯体触媒による非対称ヘテロディールス・アルダー反応およびエン反応」. The Journal of Organic Chemistry . 60 (18): 5757. doi :10.1021/jo00123a007.
- ^ ジョージア州エヴァンス;ケルノ、L.ダン、TB、ボーシュマン、A.レイマー、B.モルダー、JA;オルハバ、EJ;ジュール、M.景親、Ｋ． DA (2008) に好意を持ちます。 「(+)-アザスピラシド-1 の全合成。複雑な分子合成の複雑さの展示」。J.Am.化学。社会。130 (48): 16295–16309。土井：10.1021/ja804659n。PMC 3408805。PMID 19006391。