ナザロフ環化反応

ナザロフ環化反応（ナザロフ環化反応とも呼ばれる）は、有機化学においてシクロペンテノンの合成に用いられる化学反応である。この反応は、用いられる試薬と基質に応じて、典型的には古典的変種と現代的変種に分けられる。この反応は、1941年にアリルビニルケトンの転位を研究しているときにイヴァン・ニコラエヴィッチ・ナザロフ（1906–1957）によって最初に発見された。 ^[1]

元々説明されていたように、ナザロフ環化は、化学量論的ルイス酸またはプロトン酸プロモーターを使用したジビニルケトンの活性化を伴います。反応機構の重要なステップは、シクロペンテノン生成物を形成するカチオン性4π-電子環閉環です (以下の機構を参照)。反応が開発されるにつれて、ジビニルケトン以外の基質およびルイス酸以外のプロモーターを含む変種も、同様の機構経路に従う限り、ナザロフ環化という名前で包括されるようになりました。

ナザロフ環化反応が有機合成の手段として成功したのは、シクロペンテノンが天然物（ジャスモン、アフラトキシン、プロスタグランジンのサブクラスを含む）のモチーフとして、また全合成の有用な合成中間体として、有用かつ普遍的に存在するためである。この反応はいくつかの全合成に使用されており、いくつかのレビューが発表されている。^{[2] [3] [4] [5] [6] [7]}

古典的なナザロフ環化反応のメカニズムは、分子内電子環化であることがチャールズ・ショッピーによって初めて実験的に実証され、以下に概説されている。酸触媒によるケトンの活性化によりペンタジエニルカチオンが生成され、ウッドワード・ホフマン則に従って熱的に許容される4π共回転電子環化を受ける。これによりオキシアリルカチオンが生成され、脱離反応によりβ水素が失われる。その後、エノラートの互変異性化によりシクロペンテノン生成物が生成される。^{[8] [9]}

上で述べたように、このテンプレートから逸脱する変種が知られている。特にナザロフ環化の特徴は、ペンタジエニルカチオンの生成とそれに続くオキシアリルカチオンへの電子環閉環である。この変換を達成するためには、分子はs-トランス/s-トランス配座でなければならず、ビニル基が適切な配向に配置される。この配座に入るシステムの傾向は反応速度に劇的な影響を及ぼし、α置換基質はアリルひずみのために必要な配座異性体の数が増加する。触媒による電子供与性α置換基の配位も同様にこの配座を強制することで反応速度を上昇させることができる。^[2]

同様に、内側に向いたβ置換はs-trans配座を非常に厳しく制限するため、幅広い基質において環化に先立ってEZ 異性化が起こり、初期配置に関係なくtransシクロペンテノンが得られることが示されています。このように、ナザロフ環化は立体選択的 ペリ環式反応のまれな例ですが、ほとんどの電子環化は立体特異的です。以下の例では、トリエチルシランを使用してオキシアリルカチオンを捕捉し、脱離が起こらないようにしています。^[2]（下記の中断された環化を参照）

同様に、ハワイ大学のマーカス・ティウスが広範囲に研究したタイプのアレニルビニルケトンは、β水素の除去により劇的な速度加速を示し、s-cis配座異性体における大きな立体歪みを回避します。^[6]

上記の一般的なテンプレートに従った環化はナザロフが関与する以前から観察されていたが、アリルビニルケトンの転位に関する研究は、このプロセスの最初の主要な研究となった。ナザロフは、アリル オレフィンが環を閉じてシクロペンテノン生成物になる前に、その場で異性化してジビニルケトンを形成すると正しく推論した。以下に示す反応は、必要なケトンを生成するためのアルキン オキシ水銀化反応を伴う。^[10]

この反応に関する研究はその後は比較的静かだったが、1980年代半ばにナザロフ環化反応を用いた合成法がいくつか発表された。以下に示すのはトリコジエンとノルステレオポリドの合成における重要なステップである。後者はジビニルケトンを生成する珍しいアルキン-アレン異性化を経て進行すると考えられている。^{[11] [12]}

ナザロフ環化の古典的なバージョンにはいくつかの欠点があり、現代の変種はそれを回避しようと試みています。最初の2つはメカニズムだけでは明らかではありませんが、環化の障壁を示しています。最後の3つは、中間体の除去とプロトン化に関連する選択性の問題に起因しています。^[2]

1. 反応には通常、強いルイス酸またはプロトン酸が必要です (例: TiCl ₄、BF ₃、MeSO ₃ H )。これらの促進剤は敏感な官能基と互換性がないため、基質の範囲が制限されます。
2. 触媒作用の機構的可能性にもかかわらず、反応を効果的に行うにはプロモーターの複数当量が必要になることが多く、これにより反応の原子経済性が制限されます。
3. 脱離ステップは位置選択的ではありません。複数の β 水素が脱離に利用できる場合、さまざまな生成物が混合物として観察されることがよくあります。これは、通常、困難な分離が必要になるため、効率の観点から非常に望ましくありません。
4. 脱離により潜在的な立体中心が破壊され、反応の潜在的な有用性が低下します。
5. エノラートのプロトン化は立体選択的でないことがあり、生成物がエピマーの混合物として形成される可能性があることを意味します。

上述の欠点により、標準的な形式のナザロフ環化反応の有用性は制限されます。しかし、その問題の改善に焦点を当てた反応の改良は、引き続き学術研究の活発な分野となっています。特に、研究は、プロモーター内で反応を触媒化すること、官能基許容性を改善するためにより穏やかなプロモーターで反応を起こすこと、脱離段階の位置選択性を方向付けること、および全体的な立体選択性を改善することなど、いくつかの重要な領域に焦点を当てています。これらは程度の差はありますが、成功を収めています。

さらに、ペンタジエニルカチオンを非正統的な方法で生成するか、オキシアリルカチオンをさまざまな方法で「遮断」することによって、反応の進行を変えることに重点を置いた改良が行われました。さらに、さまざまな種類のエナンチオ選択的変異体が開発されました。この主題に関する文献の量が膨大であるため、この分野を包括的に検討することはできませんが、主な例を以下に示します。

ナザロフ環化の選択性を向上させるための初期の取り組みでは、脱離段階の位置選択性を導くためにβ-シリコン効果を利用しました。この化学は、1980年代半ばにイリノイ大学アーバナシャンペーン校のスコットデンマーク教授によって最も広範囲に開発され、反応を促進するために化学量論量の三塩化鉄を使用しています。二環式生成物では、シス異性体がさまざまな程度に選択されました。^[13]

ケイ素誘導ナザロフ環化反応は、以下に示す天然物シルフィネンの合成に利用されました。環化はベンジルアルコール部分が除去される前に起こるため、新しく形成された環の立体化学は、エーテルに対するシルイルアルケンアンチの接近から生じます。^[10]

ロチェスター大学のアリソン・フロンティア教授は、反応のさまざまな試行を通じて蓄積された置換基効果を利用して、電子供与基と電子吸引基を使用して反応の全体的な選択性を向上させる「極性」ナザロフ環化のパラダイムを開発しました。基質に効果的なビニル 求核剤とビニル求電子剤を作成すると、銅トリフラートによる触媒活性化と位置選択的脱離が可能になります。さらに、電子吸引基はα-プロトンの酸性度を高め、平衡を介してトランス-α-エピマーの選択的形成を可能にします。^[14]

反応の効率（収率、反応時間など）は通常低くなりますが、供与基または離脱基のみを使用して触媒活性化を達成することは多くの場合可能です。

拡張すると、起源に関係なく、ペンタジエニルカチオンはナザロフ環化を受けることができる。必要なカチオンがさまざまな転位によって得られる例は多数発表されている。^{[2]そのような例の1つは、銀触媒によるアリルジクロロシクロプロパンのカチオン開環である。銀塩は、不溶性の}塩化銀の沈殿を介して塩化物の損失を促進する。^[15]

ロカグラミドの全合成では、ビニルアルコキシアレニルスタンナンのエポキシ化により、同様に得られたエポキシドの開環を介してペンタジエニルカチオンが生成される。^[16]

環化が起こると、オキシアリルカチオンが形成される。上で詳しく説明したように、この中間体の典型的な過程は、脱離に続いてエノラート互変異性 化である。しかし、これら2つのステップは、それぞれさまざまな求核剤と求電子剤によって中断される可能性がある。オキシアリルカチオンの捕捉は、アルバータ大学のフレデリック・G・ウェストによって広範に開発されており、彼のレビューではこの分野が取り上げられている。^{[17]オキシアリルカチオンは、}ヘテロ原子および炭素求核剤によって捕捉される可能性があり、さまざまな結合パートナーとのカチオン環化付加を受けることもできる。以下に示すのは、連続的なカチオン捕捉によって、完全なジアステレオ選択性で1つのステップで五環式コアが生成されるカスケード反応である。^[18]

さまざまな求電子剤によるエノラートの捕捉は明らかにあまり一般的ではありません。ある研究では、ナザロフ環化とマイケル反応を組み合わせて、イリジウム触媒を使用してエノラートのβ-ニトロスチレンへの求核共役付加を開始します。このタンデム反応では、両方の変換にイリジウム触媒が必要です。ナザロフ環化ではルイス酸として機能し、次のステップでは、ニトロスチレンのニトロ基がカルボニルエステルの酸素原子との配位子交換でイリジウムに配位し、その後、R基の反対側の面で実際のマイケル付加が起こります。^[19]

エナンチオ選択的ナザロフ環化反応の開発は、ナザロフ環化反応のレパートリーに望ましい追加である。この目的のために、キラル補助剤とキラル触媒を利用したいくつかのバリエーションが開発されてきた。また、存在する立体中心が環化を誘導するジアステレオ選択的環化も知られている。ほとんどすべての試みは、トルク選択性の概念に基づいている。ビニル基が「回転」する方向を 1 つ選択すると、以下に示すように立体化学が設定される。^[2]

シリコン誘導ナザロフ環化は、このように誘導ジアステレオ選択性を示すことができる。以下の例では、シルイル基は、不利な立体相互作用を介して遠くのアルケンが「その方向に」回転するのを防ぐことで、環化を誘導する働きをする。このようにして、シリコンは痕跡のない補助剤として働く。（出発物質はエナンチオ純粋ではないが、エナンチオマー過剰が保持されていることから、補助剤が環化を誘導していることが示唆される。）^[2]

ティウスのアレン基質は、エナンチオ純粋なアレンを使用した場合、軸から四面体へのキラリティー転移を示すことができる。以下の例では、64%の収率と95%のエナンチオマー過剰率でキラルジオスフェンポールを生成する。^[2]

ティウスはさらに、アキラルなアレン類を合成するための樟脳ベースの補助剤を開発し、ロゼフィリンの最初の不斉合成に利用した。重要なステップでは、ヘキサフルオロ-2-プロパノールとトリフルオロエタノールの珍しい混合物を溶媒として用いる。^{[2] [20]}

最初のキラルルイス酸促進不斉ナザロフ環化は、ヴァリンダー・アガーワルによって報告され、銅（II）ビスオキサゾリン配位子錯体を用いて最大98％eeを達成した。エナンチオマー過剰率は銅錯体の50モル％の使用では影響を受けなかったが、収率は大幅に減少した。^[2]

ナザロフ環化反応の拡張も、一般的には同じ名前でまとめられています。例えば、α-β、γ-δ不飽和ケトンは、同様のカチオン共回転環化反応を起こすことができ、これは通常、イソナザロフ環化反応と呼ばれます。^{[21]同様の拡張には、}ホモナザロフ環化反応やビニルナザロフ環化反応など、同様の名前が付けられています。 ^{[22] [23]}

β-電子供与性置換基はペンタジエニルカチオンを過剰に安定化するため、ナザロフ環化反応を著しく阻害することが多い。これに基づいて、β-アルコキシシクロペンタンの電子環式開環反応がいくつか報告されている。これらは通常、レトロナザロフ環化反応と呼ばれる。^[2]

ナザロフ環化反応の窒素類似体（イミノ-ナザロフ環化反応として知られる）の例は少ない。一般化されたイミノ-ナザロフ環化の例が1件報告されている（下記参照）^[24]。また、文献にはイソ-イミノ-ナザロフ反応がいくつか記載されている^{[25] [26]} 。これらでさえ、立体選択性が低い、収率が低い、または適用範囲が狭いという問題を抱えている。困難さの原因は、電子供与によるペンタジエニルカチオンの相対的過剰安定化が環化を妨げることである。^[27]