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日本脳炎（JE ）は、日本脳炎ウイルス（JEV ）によって引き起こされる脳の感染症です。[ 3 ]ほとんどの感染では症状はほとんど、または全く現れませんが、まれに脳の炎症が起こることがあります。[ 3 ]このような場合、頭痛、嘔吐、発熱、錯乱、けいれんなどの症状が現れることがあります。[ 1 ]これは感染後約5～15日後に起こります。[ 1 ]
JEVは一般的に蚊、特にイエカ属の蚊によって媒介されます。[ 2 ]豚や野鳥はウイルスの宿主となります。[ 2 ]この病気は主に都市部以外で発生します。[ 2 ]診断は血液または脳脊髄液の検査に基づきます。[ 2 ]
予防は一般的に、安全かつ効果的な日本脳炎ワクチンによって達成されます。 [ 2 ]その他の対策としては、蚊に刺されないようにすることなどが挙げられます。[ 2 ]感染した場合、特異的な治療法はなく、対症療法が中心となります。[ 1 ]これは通常、病院で行われます。[ 1 ]日本脳炎から回復した人の半数近くが永続的な問題を抱えることになります。[ 2 ]
この病気は主に東アジア、東南アジア、西太平洋で発生しています。[ 2 ]約30億人がこの病気が発生する地域に住んでいます。[ 2 ]年間約68,000件の症候性症例が発生し、約17,000人が死亡しています。[ 2 ]多くの場合、症例は集団発生します。[ 2 ]この病気は1871年に日本で初めて記述されました。[ 2 ] [ 4 ]
日本脳炎ウイルス（JEV）の潜伏期間は2～26日です。[ 5 ]感染者の大多数は無症状です。[ 6 ]感染者のうち脳炎を発症するのは250人に1人だけです。[ 7 ]
Severe rigors may mark the onset of this disease in humans. Fever, headache, and malaise are other non-specific symptoms of this disease which may last for a period of between 1 and 6 days. Signs that develop during the acute encephalitic stage include neck rigidity, cachexia, hemiparesis, convulsions, and a raised body temperature between 38–43 °C (100.4–109.4 °F). The mortality rate of the disease is around 25% and is generally higher in children under five, the immuno-suppressed, and the elderly. Transplacental spread has been noted. Neurological disorders develop in 40% of those who survive with lifelong neurological defects such as deafness, emotional lability and hemiparesis occurring in those who had central nervous system involvement.[8]
Increased microglial activation following Japanese encephalitis infection has been found to influence the outcome of viral pathogenesis. Microglia are the resident immune cells of the central nervous system (CNS) and have a critical role in host defense against invading microorganisms. Activated microglia secrete cytokines, such as interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), which can cause toxic effects in the brain. Additionally, other soluble factors such as neurotoxins, excitatory neurotransmitters, prostaglandin, reactive oxygen, and nitrogen species are secreted by activated microglia.[9]
In a murine model of JE, it was found that in the hippocampus and the striatum, the number of activated microglia was more than anywhere else in the brain, closely followed by that in the thalamus. In the cortex, the number of activated microglia was significantly less when compared to other regions of the mouse brain. An overall induction of differential expression of proinflammatory cytokines and chemokines from different brain regions during a progressive Japanese encephalitis infection was also observed.[10]
炎症誘発性メディエーターの最終的な効果は、感染性病原体や感染細胞を殺し、損傷に対する反応を増幅する分子の産生を刺激することですが、脳のような再生しない臓器では、調節不全の自然免疫応答が有害であることも明らかです。日本脳炎では、ミクログリア活性化の厳密な制御が乱れ、ミクログリア活性化の自己毒性ループが生じ、傍観者ニューロンの損傷につながる可能性があります。[ 11 ]動物では、主な兆候として、豚の不妊症と流産、馬の神経疾患、発熱、嗜眠、食欲不振などの全身症状が挙げられます。[ 12 ]
これは、蚊によって媒介される日本脳炎ウイルス（JEV）によって引き起こされる病気です。[ 13 ]
JEVはフラビウイルス科のウイルスで、遺伝的にも抗原的にも関連のある9つのウイルスからなる日本脳炎血清複合体の一部であり、そのうちのいくつかは馬に特に重篤で、ウエストナイルウイルスを含む4つはヒトに感染することが知られています。[ 14 ]エンベロープウイルスはウエストナイルウイルスとセントルイス脳炎ウイルスに近縁です。プラス鎖一本鎖RNAゲノムは、カプシドタンパク質によって形成されるカプシドにパッケージ化されています。外側のエンベロープはエンベロープタンパク質によって形成され、保護抗原です。これはウイルスが細胞に侵入するのを助けます。ゲノムには、いくつかの非構造タンパク質（NS1、NS2a、NS2b、NS3、N4a、NS4b、NS5）もコードされています。NS1は分泌型としても産生されます。NS3は推定ヘリカーゼであり、NS5はウイルスポリメラーゼです。日本脳炎は小胞体（ER）の内腔に感染し[ 15 ] [ 16 ]、大量のウイルス性タンパク質を急速に蓄積することが指摘されている。
エンベロープ遺伝子に基づいて、5つの遺伝子型（I～V）が存在する。 1952年にマラヤの患者から分離されたムアール株は、遺伝子型Vのプロトタイプ株である。遺伝子型Vは、最も初期に認識された祖先株である。[ 17 ]最初の臨床報告は1870年に遡るが、ウイルスは16世紀半ばに進化してきたようである。2024年現在、このウイルスの372株の完全なゲノムが配列決定されている。[ 18 ]
日本脳炎は、血清および/または脳脊髄液中の日本脳炎ウイルス特異的IgM抗体を検出する市販の検査、例えばIgM捕捉ELISAによって診断される。[ 19 ]
日本脳炎ウイルスIgM抗体は通常、発症後3～8日で検出可能となり、30～90日間持続するが、より長く持続した例も報告されている。そのため、IgM抗体陽性は、過去の感染やワクチン接種を反映している場合がある。発症後10日以内に採取した血清ではIgMが検出されない場合があるため、回復期の検体で検査を繰り返す必要がある。日本脳炎ウイルスIgM抗体陽性の患者は、確認のための中和抗体検査を受けるべきである。[ 20 ] 米国では、確認検査はCDCと少数の専門検査機関でのみ実施されている。致死的な症例では、剖検組織の核酸増幅とウイルス培養が有用となる場合がある。ウイルス抗原は、間接蛍光抗体染色により組織中で検出できる。[ 12 ]
日本脳炎に感染すると生涯免疫が得られます。現在、SA14-14-2、IXIARO（IC51、オーストラリア、ニュージーランドではJESPECT、インドではJEEVとして販売されている[ 21 ]）、ChimeriVax-JE（IMOJEVとして販売されている）[ 22 ]の3種類のワクチンが利用可能です。現在のワクチンはすべて遺伝子型IIIウイルスに基づいています。
ホルマリン不活化マウス脳由来ワクチンは、1930年代に日本で初めて製造され、1960年代に台湾、1980年代にタイで使用が承認されました。ワクチンの普及と都市化により、日本とシンガポールではこの病気が制御されています。生きたマウスで培養されるこのワクチンの高コストのため、貧しい国々は定期予防接種プログラムの一環としてこれを接種する余裕がありません。[ 13 ]
最も一般的な副作用は、注射部位の発赤と痛みです。まれに、注射後約4日後に蕁麻疹反応が現れることがあります。マウス脳から製造されたワクチンは、100万回接種あたり約1回の自己免疫神経合併症のリスクがあります。 [ 23 ]しかし、ワクチンがマウス脳ではなく細胞培養を用いて体外で製造された場合、プラセボと比較して副作用は少なく、主な副作用は頭痛と筋肉痛です。[ 24 ]
中和抗体は少なくとも2～3年間、場合によってはそれ以上、血中に持続する。[ 25 ] [ 26 ] 防御の持続期間は不明であるが、3年を超える防御効果の確固たる証拠がないため、リスクのある人は11か月ごとにブースター接種を受けることが推奨される。 [ 27 ]他の日本脳炎ワクチンとIXIAROの互換性に関するデータもいくつか入手可能である。[ 28 ]
日本脳炎に対する特異的な治療法はなく、治療は対症療法であり、必要に応じて摂食、呼吸、または発作の抑制の補助が行われる。 [ 29 ]頭蓋内圧の上昇はマンニトールで管理できる。[ 30 ]人から人への感染 はないため、患者を隔離する必要はない。
日本脳炎治療の分野における画期的な発見は、マクロファージ受容体が疾患の重症度に関与していることの特定である。インドのグループによる最近の報告では、単球およびマクロファージ受容体CLEC5Aが脳の日本脳炎感染における重度の炎症反応に関与していることが示されている。このトランスクリプトーム研究は、神経炎症の仮説と日本脳炎に対する適切な治療法の開発における新たな手がかりを提供する。[ 31 ] [ 32 ]
日本脳炎に対する静脈内免疫グロブリンの有効性は、証拠が不足しているため不明である。 [ 33 ]日本脳炎に対する静脈内免疫グロブリンは効果がないようである。[ 33 ]
日本脳炎（JE）はアジアにおけるウイルス性脳炎の主な原因であり、年間最大7万例が報告されている。[ 34 ]症状のある患者のうち、致死率は20～30%である。[ 35 ]西太平洋の米国領土でもまれに発生している。[ 35 ]流行地域の農村部の住民が最もリスクが高く、日本脳炎は通常、都市部では発生しない。[ 35 ]
過去に大規模な流行があったものの、主にワクチン接種によって病気を制御できた国には、中国、韓国、シンガポール、日本、台湾、タイなどがあります。現在も周期的に流行している国には、ベトナム、カンボジア、ミャンマー、インド、ネパール、マレーシアなどがあります。日本脳炎はトレス海峡諸島で報告されており、1998年にはオーストラリア本土北部で2人の死亡例が報告されました。 2013年にはミャンマーのカチン州で症例が報告されました。2016年にはインドのオリッサ州マルカンギリ地区で116人の死亡が報告されました。
2022年、気候変動によりオーストラリアにおけるウイルスの分布が著しく増加したことが保健当局の懸念事項となった。これは、住民の免疫力が限られていることと、多数の飼育豚や野生豚がウイルスの宿主となる可能性があるためである。[ 8 ] 2022年2月、ビクトリア州、クイーンズランド州、ニューサウスウェールズ州の養豚場で日本脳炎が発見され、確認された。3月4日には、南オーストラリア州で症例が発見された。2022年10月までに、オーストラリア本土東部での流行により、症状のあるヒト症例が42件発生し、7人が死亡した。2025年には、オーストラリア南東部でさらに症例と死亡例が記録された。[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]
ヒト、牛、馬は、致死的な脳炎として発症するこの病気の終末宿主です。豚は増幅宿主として機能し、この病気の疫学において重要な役割を果たしています。豚の感染は無症状ですが、妊娠中の雌豚では流産や胎児異常が一般的な後遺症となります。最も重要な媒介動物は、ヒトよりも牛を好んで吸血するコガタアカイエカです。日本脳炎ウイルスの自然宿主は鳥類であり、ヒトではありません。多くの人が、このウイルスは決して根絶されないと考えています。 [ 39 ] 2011年11月、韓国でコガタアカイエカ から日本脳炎ウイルスが報告されました。[ 40 ]
最近、日本脳炎ウイルスに感染したニューロンの全ゲノムマイクロアレイ研究により、ニューロンが日本脳炎感染に対する自身の防御において重要な役割を果たしていることが示された。これは、ニューロンは免疫学的に静止しているという長年の考えに疑問を投げかけるものであるが、日本脳炎感染中のウイルス感染とニューロン損傷の免疫介在性制御に関与する炎症促進効果の理解を深めることは、中枢神経系疾患の重症度を制限する戦略を開発するための重要なステップである。[ 41 ]
細胞株を用いた研究やマウスを用いた研究において、ウイルス複製を抑制したり神経保護作用を発揮したりする薬剤が数多く研究されてきた。しかし、現在、ヒト患者の治療に推奨されている薬剤は存在しない。
このウイルスは、1500年代半ばにマレー諸島地域で発生した祖先ウイルスから発生し、アジア全域に広がる5つの異なる遺伝子型に進化してきたと考えられている。[ 48 ]平均進化速度は、1サイトあたり年間4.35 × 10⁻⁴ （範囲：3.49 × 10⁻⁴～5.30 × 10⁻⁴ ）のヌクレオチド置換と推定されている。[ 48 ]
日本脳炎（JE）の臨床的認識と記録は、19世紀に遡り、当時、日本の夏季に脳炎の流行が繰り返し発生していたことが記録されている。日本脳炎の最初の臨床症例は1871年に日本で記録された。しかし、6,000人以上の患者が出た1924年の大規模な流行で初めて、日本脳炎の深刻さと広範囲に及ぶ可能性が明らかになった。その後、1927年、1934年、1935年にも日本で流行が発生し、それぞれが病気とその感染経路に関する理解を深めるのに貢献した。その後数十年にわたり、日本脳炎は日本国外にも広がり、アジアの多くの国々に影響を与えた。朝鮮半島では、1933 年に最初の日本脳炎の症例が報告され、中国本土では 1940 年に最初の症例が記録されました。ウイルスは 1950 年代初頭にフィリピンに到達し、西へ広がり続け、1983 年にパキスタンで症例が記録され、日本脳炎の西端まで到達しました。1995 年までに、日本脳炎の症例はパプアニューギニアとオーストラリア北部 (特にトレス海峡) に到達し、ウイルスの最南端の範囲となりました。世界保健機関 (WHO) によると、日本脳炎は西太平洋諸島にも風土病として存在しますが、症例はまれであり、これはおそらく継続的なウイルス伝播を維持しない風土病サイクルによるものと考えられます。これらの島々での流行は、他の日本脳炎風土病地域からウイルスが持ち込まれた場合にのみ発生する可能性が高いです。2020 年代初頭には、日本脳炎はオーストラリア南部で風土病となり、これらの地域で初めて現地感染による死亡例が記録されました。[ 49 ] [ 50 ]