HIV関連神経認知障害

HIV関連神経認知障害（HAND）は、HIV感染およびAIDSに関連する神経疾患です。これは、免疫不全が重度である疾患の後期段階において、HIV感染者の記憶、認知、行動、および運動機能が進行的に悪化する症候群です。 ^{[ 1 ]} HANDには、さまざまな重症度の神経疾患が含まれる可能性があります。HIV関連神経認知障害は、HIV感染によって誘発され、マクロファージとミクログリアの免疫活性化によって促進される代謝性脳症に関連しています。^{[ 2 ]}これらの細胞はHIVに活発に感染しており、宿主およびウイルス由来の神経毒素を分泌します。HIV関連認知症（HAD ）の本質的な特徴は、運動機能障害、言語障害、および行動の変化を伴う、機能障害を引き起こす認知障害です。^{[ 3 ]}認知障害は、精神の緩慢さ、記憶障害、および集中力の低下によって特徴付けられます。運動症状には、細かい運動制御の喪失による不器用さ、バランスの悪さ、振戦が含まれます。行動の変化には、無気力、嗜眠、感情反応と自発性の低下が含まれる場合があります。組織病理学的には、中枢神経系（CNS）への単球とマクロファージの浸潤、グリオーシス、ミエリン鞘の蒼白化、樹状突起の異常、神経細胞の喪失によって識別されます。^{[ 2 ] [ 4 ]}

HADは通常、HIV感染後数年で発症し、CD4 +T細胞レベルの低下と血漿ウイルス量の増加に関連しています。エイズ発症の最初の兆候として見られることもあります。欧米諸国での有病率は10～24%ですが^{[ 5 ]}、インド国内の感染者では1～2%にしか見られません^{[ 6 ] [ 7 ]} 。高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の登場により、先進国ではHADの発生率は低下していますが、有病率は増加しています^{[ 8 ] [ 9 ]}。HAARTはHIV感染者のHAD発症を予防または遅延させる可能性があり、すでにHADを発症している人の精神機能も改善する可能性があります。

認知症とは、患者の神経認知機能障害が日常生活に著しい支障をきたすほど重度になった場合にのみ診断される。つまり、患者は通常、働くことができず、身の回りのことも自分でできなくなる可能性がある。それ以前の段階では、軽度の神経認知障害と診断される。

HIVに関連する認知障害は、注意、記憶、言語流暢性、視空間構成の領域で発生します。特に記憶に関しては、海馬の活動低下により記憶符号化の基盤が変化し、長期増強などのメカニズムに影響を及ぼします。^{[ 10 ]}さまざまな領域における障害の重症度は、患者がHAART療法を受けているか単剤療法を受けているかによって異なります。^{[ 11 ]} 研究によると、患者は前頭線条体回路の機能不全と一致する認知障害を示し、これには関連する頭頂葉領域も含まれ、後者は視空間機能の観察された障害の原因となっている可能性があります。^{[ 12 ] [ 13 ]}認知障害に加えて、心理的機能障害も指摘されています。たとえば、HIV患者は、臨床的うつ病や失感情症（つまり、自分の感情を処理したり認識したりするのが困難）の発生率が高いです。^{[ 12 ]} 患者は顔の表情を認識することもより困難になる。^{[ 14 ]}

抗レトロウイルス併用療法を行わない場合、HIVの進行に伴い認知障害が悪化する。^{[ 15 ]} 初期段階のHIV患者は、集中力と注意力に軽度の困難を示す。^{[ 16 ]} HIV関連認知症の進行例では、言語発達の遅れ、運動機能障害、思考および行動の障害が観察される。^{[ 16 ]}特に、運動速度の低下は右被殻の肥大と相関することがわかった。^{[ 17 ]}

HIV関連神経認知障害の診断は、他の可能性のある原因を検討し除外した後、臨床基準を用いて行われます。^{[ 16 ]} 神経認知障害の重症度はCD4の最低値と関連しており、HIVによる免疫抑制を防ぐための早期治療がHIV関連神経認知障害の予防に役立つ可能性があることを示唆しています。^{[ 15 ]}

HIV関連認知症（HAD）は真の日和見感染症ではなく、HIV自体が直接引き起こす数少ない疾患の一つです。しかし、中枢神経系はHIV感染に関連する他の多くの原因によって損傷を受ける可能性があるため、HADの原因を特定することは困難な場合があります。

• 日和見感染症
• エイズ関連リンパ腫または他のエイズ関連癌の転移
• HIVが脳に直接及ぼす影響
• 薬物治療の毒性作用
• 栄養失調

多くの研究者は、HIVが脳の重要な細胞であるニューロンを間接的に損傷すると考えている。ある説によれば、HIVはマクロファージやミクログリアと呼ばれる脳を保護する細胞に感染するか、活性化する。これらの細胞は、ニューロンに自己破壊を指示する一連の反応を引き起こす毒素を産生する。感染したマクロファージとミクログリアは、ニューロンだけでなくアストロサイトと呼ばれる他の脳細胞にも影響を与えるケモカインやサイトカインなどの追加因子も産生するようである。通常はニューロンを養育し保護する影響を受けたアストロサイトも、ニューロンを傷つけることになる可能性がある。アストロサイトは、 Tat、Nef、Revなどの神経毒性タンパク質を産生する。Tatは分泌され、GFAP発現の増加を介してアストロサイトの反応性を誘導する。^{[ 18 ]} HIVタンパク質gp120は、脳内の幹細胞が新しい神経細胞を産生するのを阻害する。^{[ 19 ]}神経細胞では、HIV gp120はカスパーゼなどのミトコンドリア死タンパク質を誘導し、これが死受容体Fasのアップレギュレーションに影響を与え、アポトーシスを引き起こす可能性がある。^{[ 20 ]}

1. 認知機能の少なくとも2つの領域（例：記憶、注意）に著しい後天性障害が認められる状態。典型的には、学習、情報処理、集中力／注意力など、複数の領域に障害が及ぶ。認知機能障害は、病歴、精神状態検査、または神経心理学的検査によって確認される。
2. 1で確認された認知障害は、日常生活に著しい支障をきたす。
3. 1で特定された認知障害は、少なくとも1か月間持続している。
4. 1で特定された認知障害はせん妄の基準を満たしていないか、せん妄が存在する場合でも、せん妄が存在しないときに認知症と診断された。
5. 認知症を説明できる他の既存の原因（例えば、別のCNS感染症、CNS腫瘍、脳血管疾患、既存の神経疾患、CNS障害と一致する重度の薬物乱用）の証拠はない。^{[ 30 ]}

機能障害の進行は様々ですが、重篤な合併症とみなされており、治療せずに放置すると致命的な結果に至る可能性があります。診断は神経内科医が行い、他の診断を慎重に除外します。これには通常、綿密な神経学的検査、脳スキャン（MRIまたはCTスキャン）、および脳脊髄液を評価するための腰椎穿刺が必要です。診断を確定するための単一の検査はありませんが、病歴、検査結果、および診察所見を総合的に判断することで、経験豊富な臨床医が実施すれば確実に診断を確立できます。脳内のウイルス量と認知症の程度は必ずしも相関しないため、HADの発症には二次的なメカニズムも重要であると考えられます。

妊娠中の母子感染は、小児におけるHIV感染の主な感染経路であり、死亡リスクと発達遅延リスクの増加に関連している。エイズを患う小児は、HIV-1感染の結果として神経疾患を発症する。HIV-1に感染した新生児および小児では、一次感染から数週間後に中枢神経系（CNS）がHIV-1に感染し、神経細胞の損傷と細胞死を引き起こす。^{[ 32 ]}神経機能障害は中枢神経系のHIV感染と関連しているが、神経障害の病因がどのように確立されたかは不明である。

神経組織でHIV-1に感染する主な細胞はミクログリア、アストロサイト、マクロファージであり、感染したニューロンはまれにしか観察されていない。ニューロンおよびグリア細胞におけるHIV-1感染および複製に対する感受性は細胞分化の機能であり、分化した細胞よりも未成熟な前駆細胞の方が感染しやすい。サイトカインなどのいくつかの可溶性シグナルは感受性を調節することが報告されており、器官発生中のウイルス潜伏またはウイルス複製をさらに促進する可能性がある。実際、発達中のCNS内では、細胞は神経細胞標的に指示的なシグナルを提供する環境因子の制御下にある。これらの細胞外シグナルは、ニューロンおよびグリア前駆細胞の生存、分化、および特定の機能の維持を調節することにより、CNS発達の多くの段階に影響を与え、成熟中の脳におけるウイルスと細胞の相互作用の制御に寄与する可能性がある。^{[ 33 ]}

サイトカインの産生に加えて、HIV-1感染単核細胞およびアストロサイトは、gp120やTatなどのウイルス蛋白質を含む多数の可溶性メディエーターを産生することができ、これらは発達中の神経組織と成熟した神経組織の両方に損傷を与える可能性がある。さらに、ミクログリア/マクロファージとアストロサイトの機能的相互作用によって産生される血小板活性化因子（PAF）やプロスタグランジンなどの分子は、未成熟表現型の初代神経細胞培養および神経細胞株における細胞損傷を媒介することが報告されている。^{[ 34 ]}

これらの観察結果を総合すると、ウイルスが中枢神経系の発達を変化させ、未熟な脳に病理を引き起こすメカニズムは、可溶性生物活性化合物の産生変化に依存している可能性が示唆される。炎症性サイトカイン、ウイルス蛋白質、神経毒性代謝産物など、いくつかの潜在的に神経毒性のあるメディエーターが、さまざまなモデル系で同定されている。したがって、複数のメディエーターの複雑な相互作用が、神経障害の原因となる、活発に発達・成熟している細胞の機能と生存を変化させている可能性が高い。