移植片対宿主病

移植片対宿主病
急性移植片対宿主病に侵されたマウスの大腸
専門	救急医療

移植片対宿主病( GvHD ) は、さまざまな臓器の炎症を特徴とする症候群です。GvHD は、骨髄移植や幹細胞移植によく伴います。

提供された組織（移植片）内に残っているドナーの免疫系の白血球は、レシピエント（宿主）を異物（非自己）として認識します。移植組織内に存在する白血球は、次にレシピエントの体の細胞を攻撃し、GvHD を引き起こします。これは、移植レシピエントの免疫系が移植組織を拒絶するときに起こる移植拒絶反応と混同しないでください。GvHD は、ドナーの免疫系の白血球がレシピエントを拒絶するときに起こります。基本原理（同種免疫）は同じですが、詳細と経過は異なる場合があります。

GvHDは輸血後にも発生する可能性があり、使用された血液製剤がガンマ線照射されていないか、承認された白血球減少システムで処理されていない場合、輸血関連移植片対宿主病またはTA-GvHDとして知られています。臓器/組織移植関連GvHDとは対照的に、TA-GvHDの発生率はHLA適合（一親等または近親者）で増加します。^[1]

臨床現場では、移植片対宿主病は急性型と慢性型に分けられ、影響を受ける組織と反応の重症度に基づいてスコア化または等級分けされます。^{[3] [4]}

古典的な意味では、急性移植片対宿主病は、肝臓、皮膚（発疹）、粘膜、および消化管の選択的損傷を特徴とする。最近の研究では、移植片対宿主病の他の標的臓器には、免疫系（造血系、例えば骨髄や胸腺）自体や、免疫介在性肺炎の形での肺が含まれることが示唆されている。^[5]皮膚のエラフィンなど、バイオマーカーは、GVHDの特定の原因を特定するために使用することができる。 ^[6]慢性移植片対宿主病も上記の臓器を攻撃するが、長期にわたっていると結合組織や外分泌腺にも損傷を引き起こす可能性がある。^[7]

膣粘膜の損傷は激しい痛みや瘢痕化を引き起こし、急性および慢性GVHDの両方で現れます。その結果、性交が不可能になることもあります。^[8]

急性または劇症型の疾患（aGvHD）は、通常、移植後10～100日以内に観察され、^{[9] [10]}関連する罹患率と死亡率のために移植の大きな課題となっています。^[11]同種移植レシピエントの約3分の1から半分が急性GvHDを発症します。^{[10]若い患者や、ドナーと患者の}ヒト白血球抗原（HLA）の一致が近い患者では、それほど一般的ではありません。^[10]

最初の兆候は通常、手のひらと足の裏の発疹、灼熱感、皮膚の赤みです。これは全身に広がる可能性があります。その他の症状には、吐き気、嘔吐、胃けいれん、下痢（水様性、時には血性）、食欲不振、黄疸、腹痛、体重減少などがあります。^[10]

消化管の急性GvHDは、重度の腸の炎症、粘膜の剥離、重度の下痢、腹痛、吐き気、嘔吐を引き起こす可能性があります。^[12]これは通常、腸生検によって診断されます。肝臓GvHDは、急性患者におけるビリルビン値によって測定されます。^{[13]皮膚GvHDは、びまん性の}赤い 斑状丘疹状発疹を引き起こし、^[14]時にはレース状のパターンになります。

急性GvHDは、全体的なグレード（皮膚、肝臓、腸）と、各臓器の個別のグレード1から4までで段階分けされます。グレードIVのGvHDの患者は通常、予後不良です。GvHDが重度で、制御するためにステロイドやその他の薬剤を含む強力な免疫抑制が必要な場合、患者は免疫抑制の結果として重度の感染症を発症し^[12]、感染症で死亡する可能性があります。しかし、2016年の研究では、グレードIVのGvHD患者の予後は近年改善していることがわかりました。^[15]

移植片対宿主病（cGvHD）の慢性型は、通常、移植後90～600日で発症します。 ^[10]中等度から重度のcGVHDの発症は、長期生存に悪影響を及ぼします。^[16]

cGVHD の最初の症状は、手のひらや足の裏に発疹が出ることです。発疹は広がることがあり、通常はかゆみや乾燥を伴います。重症の場合は、ひどい日焼けのように皮膚に水疱ができたり、皮がむけたりすることがあります。発熱も起こることがあります。慢性 GVHD の他の症状には、以下のものがあります。^[10]

• 食欲減退
• 下痢
• 腹部のけいれん
• 体重減少
• 皮膚や目の黄変（黄疸）
• 肝臓の肥大
• 腹部の膨張
• 腹部の右上部の痛み
• 血液中の肝酵素値の上昇（血液検査で確認）
• 肌が引き締まる
• 目が乾燥してヒリヒリする
• 口内の乾燥や痛みを伴う潰瘍
• 酸性の食品を食べると灼熱感を感じる
• 細菌感染症
• 肺の小気道の閉塞

口腔内では、慢性移植片対宿主病は、古典的な口腔扁平苔癬と比較して、口腔扁平上皮癌への悪性転化のリスクが高い扁平苔癬として発現します^{[17] 。移植片対宿主病に関連する}口腔癌は、非造血幹細胞移植患者の口腔癌と比較すると、より悪性度が高く、予後が悪い可能性があります。^[15]

GVHDが発生するためには、ビリンガム基準と呼ばれる3つの基準を満たす必要がある。^[18]

• 生存可能かつ機能的な免疫細胞を含む免疫能のある移植片が投与されます。
• レシピエントはドナーとは免疫学的に異なります（組織不適合）。
• レシピエントは免疫不全状態にあるため、移植された細胞を破壊したり不活性化したりすることができない。特に、レシピエントの細胞性免疫がドナーからの生存リンパ球を破壊したり不活性化したりすることができないことが関係している。 ^[19]

骨髄移植後、移植片中に存在するT細胞は、汚染物質として、または意図的に宿主に導入されて、宿主組織を抗原的に異物と認識した後、移植レシピエントの組織を攻撃する。T細胞は、TNF-αやインターフェロン-γ （IFNγ）などのサイトカインを過剰に産生する。広範囲の宿主抗原が移植片対宿主病を引き起こす可能性があり、その中にはヒト白血球抗原（HLA）がある。^[20]しかし、移植片対宿主病は、HLAが同一の兄弟がドナーであっても発生する可能性がある。^[21] HLAが同一の兄弟またはHLAが同一の非血縁ドナーは、遺伝的に異なるタンパク質（マイナー組織適合抗原と呼ばれる）を持っていることが多く、主要組織適合複合体（MHC）分子によってドナーのT細胞に提示され、T細胞はこれらの抗原を異物と認識して免疫反応を起こす。^[22]

移植片喪失に最も関与する抗原は、HLA-DR（最初の6か月）、HLA-B（最初の2年間）、およびHLA-A（長期生存）である。^[23]

ドナーT細胞は移植片対宿主病のエフェクター細胞としては望ましくないが、レシピエントの残存免疫系が骨髄移植片を拒絶するのを防ぐことで移植には価値がある（宿主対移植）。さらに、骨髄移植は癌、主に白血病の治療に頻繁に使用されるため、ドナーT細胞は貴重な移植片対腫瘍効果を持つことが証明されている。^[24]同種骨髄移植に関する現在の研究の多くは、 T細胞生理学の望ましくない移植片対宿主病の側面と、望ましい移植片対腫瘍効果を切り離そうとする試みである。^[25]

このタイプのGVHDは、免疫不全のレシピエントに非照射血液を輸血した場合に発生します。また、献血者がHLAハプロタイプに対してホモ接合でレシピエントがヘテロ接合の場合にも発生することがあります。骨髄リンパ組織が関与するため死亡率が高くなります（80～90%）。しかし、臨床症状は骨髄移植によるGVHDと似ています。輸血関連GVHDは現代医学ではまれです。血液製剤を制御的に照射して白血球（リンパ球を含む）を不活性化することで、ほぼ完全に予防できます。^[26]

胸腺移植は、レシピエントの胸腺細胞が自己抗原を認識するための負の選択を受ける際にドナー胸腺細胞をモデルとして用いるため、体の他の部分の自身の構造を非自己と誤認する可能性があるため、特殊なタイプのGvHDを引き起こす可能性があると言える。これはむしろ間接的なGvHDであり、移植片自体の細胞が直接GvHDを引き起こすのではなく、移植片の細胞がレシピエントのT細胞をドナーT細胞のように機能させるためである。これは、異なる種間の胸腺の異種移植実験において多臓器自己免疫として見ることができる。^[27]自己免疫疾患は、ヒト同種胸腺移植後によく見られる合併症であり、移植後1年以上経過した被験者の42％に認められる。^{[28]しかし、これは、適応症自体、すなわち完全}ディジョージ症候群が自己免疫疾患のリスクを高めるという事実によって部分的に説明される。^[29]

胸腺腫患者には、胸腺腫関連多臓器自己免疫（TAMA）と呼ばれるGvHDに似た疾患が発生することがあります。これらの患者では、ドナーが病原性T細胞の供給源となるのではなく、患者自身の悪性胸腺が自己指向性T細胞を生成します。これは、悪性胸腺が発達中の胸腺細胞を適切に教育して自己反応性T細胞を排除することができないからです。その結果、GvHDと実質的に区別がつかない疾患が発生します。^[30]

GVHDの病態生理学には3つの段階がある: ^[31]

1. 求心性期：APC（抗原提示細胞）の活性化
2. 輸出期：エフェクター細胞の活性化、増殖、分化、移動
3. エフェクター段階：標的組織の破壊

APCの活性化はGVHDの第一段階で起こる。造血幹細胞移植の前に、放射線や化学療法によって宿主組織、特に腸粘膜が損傷し活性化する。これにより微生物産物が侵入し、IL-1やTNF-αなどの炎症性サイトカインを刺激する。これらの炎症性サイトカインはAPC上のMHCおよび接着分子の発現を増加させ、それによってAPCの抗原提示能力を増加させる。^[32] 第二段階はエフェクター細胞の活性化によって特徴付けられる。ドナーT細胞の活性化は、MHCおよび接着分子、ケモカインの発現をさらに増強し、CD8 +およびCD4 + T細胞およびゲストB細胞の増殖を促進する。最終段階では、これらのエフェクター細胞が標的臓器に移動し、組織損傷を媒介し、多臓器不全を引き起こす。^[33]

• DNAに基づく組織タイピングにより、ドナーと移植患者間のHLAマッチングがより正確に行えるようになり、GVHDの発生率と重症度を軽減し、長期生存率を向上できることが証明されています。^[34]
• 臍帯血（UCB）のT細胞は本質的に免疫学的に未熟であり^[35]、非血縁ドナー移植におけるUCB幹細胞の使用はGVHDの発生率と重症度を低下させる^{[36] 。}
• メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムスはGVHD予防によく使われる薬剤です。^[37]間葉系間質細胞も予防に使えるかどうかを評価するには、さらなる研究が必要です。^[38]
• 移植片対宿主病は、T細胞除去骨髄移植を行うことで大部分回避できる。しかし、このタイプの移植では、移植片対腫瘍効果の低下、移植不全または癌再発のリスクの増大、^[39]および全身免疫不全が伴い、その結果、患者はウイルス、細菌、真菌 感染症にかかりやすくなる。多施設共同研究では、3年時点での無病生存率は、T細胞除去移植とT細胞充足移植で差がなかった。^[40]

プレドニゾンなどの静脈内投与されるグルココルチコイドは、急性GVHD ^[11]および慢性GVHD ^[41]の標準治療です。これらのグルココルチコイドの使用は、宿主組織に対するT細胞を介した免疫攻撃を抑制するように設計されていますが、高用量では、この免疫抑制により感染症や癌の再発のリスクが高まります。したがって、移植後の高レベルステロイド用量を低レベルに徐々に減らすことが望ましく、その時点では、特にHLA不適合患者の場合、移植片対腫瘍効果と関連していることが多いため、軽度のGVHDの出現は歓迎される場合があります。^[要出典]グルココルチコイドは依然として急性GVHDの治療の第一選択薬ですが、治療に反応する患者は約50%にすぎず、それ以外の場合はステロイド抵抗性GVHD (SR-GVHD) となります。^[42]最近では、体外光療法（ECP）、間葉系幹細胞（MSC）、糞便微生物移植（FMT）、ルキソリチニブなどのSR-GVHDの治療法がますます増えてきています。^[42]

シクロスポリンとタクロリムスはカルシニューリン阻害剤である。これらの物質は構造が異なるが、作用機序は同じである。シクロスポリンは細胞質タンパク質ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼA（シクロフィリンとして知られる）に結合し、タクロリムスは細胞質タンパク質ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼFKBP12に結合します。これらの複合体はカルシニューリンを阻害し、活性化T細胞の転写因子NFATの脱リン酸化と核への移行を阻害します。^[43]標準的な予防法は、メトトレキサートと併用してシクロスポリンを6か月間使用することである。シクロスポリン濃度は200 ng/ml以上に維持する必要がある。^[44]

GVHD治療のために研究されている他の物質としては、例えばシロリムス、ペントスタチン、エタネルセプト、アレムツズマブなどがある。^[44]

2017年8月、米国FDAは、 1つ以上の全身治療が失敗した慢性GVHDの治療薬としてイブルチニブを承認した。 ^[45]

アキサティリマブ（ニクティムボ）は2024年8月に米国で医療用として承認されました。^[46]

慢性GVHD患者の複雑な全身状態と免疫抑制を考慮すると、非薬物療法は大きな進歩であり、可能な限り優先される可能性がある。例としては、GVHD関連の口腔粘膜潰瘍に対する光バイオモジュレーションや、GVHD関連の口腔乾燥症に対する電気刺激などがある。^[47]

移植片対宿主病の治療と予防に関する研究では、現在進行中または最近完了した臨床試験が多数あります。^[48]

2012年5月17日、オシリス・セラピューティクスは、カナダの保健当局がステロイド治療に反応しない小児の急性移植片対宿主病の治療薬であるプロキマルを承認したと発表した。プロキマルは全身性疾患の治療薬として承認された初の幹細胞治療薬である。 ^[49]

2016年1月、メソブラストは、ステロイドに反応しない急性移植片対宿主病の小児241人を対象とした第2相臨床試験の結果を発表しました。^[50]この試験は、レメステムセル-LまたはMSC-100-IVとして知られる間葉系幹細胞療法でした。1か月後にいくらかの改善が見られた患者の生存率は82％（対照群の39％）であり、1か月後にほとんど効果が見られなかった患者の長期的な生存率は72％（対照群の18％）でした。^[50]

移植片対宿主病は、ベルリンの患者やスペインの6件のHIV症例を含むいくつかのHIV症例の撲滅に関与していることが示唆されている。^[51]

• 移植片対腫瘍効果
• 免疫抑制
• 移植拒絶反応

• Ferrara JLM、Deeg HJ、Burakoff SJ。移植片対宿主病：免疫学、病態生理学、および治療。Marcel Dekker、1990年ISBN 0-8247-9728-0 
• ポルスドルファー、JRゲイル医学百科事典: 移植片対宿主病