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グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1 ）は、プログルカゴンペプチドの組織特異的な翻訳後修飾によって生成される、30または31アミノ酸長のペプチドホルモンです。食物摂取時に、腸管内分泌L細胞および脳幹の孤束核内の特定のニューロンによって産生および分泌されます。初期産物であるGLP-1（1-37）はアミド化およびタンパク質分解を受けやすく、その結果、切断された同等の生物学的活性を持つ2つの形態、GLP-1（7-36）アミドおよびGLP-1（7-37）が生じます。活性型GLP-1タンパク質の二次構造は、リンカー領域によって隔てられたアミノ酸位置13-20および24-35の2つのαヘリックスから構成されています。
グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（GIP）と同様に、GLP-1はインクレチンであり、インスリン分泌を促進することでグルコース依存的に血糖値を低下させる能力を持つ。インスリン分泌促進作用に加えて、GLP-1は数多くの調節作用および保護作用と関連付けられている。GIPとは異なり、GLP-1の作用は2型糖尿病患者でも維持される。グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬は、 2000年代から糖尿病および肥満の治療薬として承認された。
内因性GLP-1は、主にジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）、中性エンドペプチダーゼ24.11（NEP 24.11）、および腎クリアランスによって急速に分解され、半減期は約2分です。その結果、GLP-1の10～15%のみがそのままの形で循環系に到達し、空腹時の血漿濃度はわずか0～15 pmol/L 。これを克服するために、GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬が開発され、GLP-1活性を高めています。インスリンやスルホニル尿素などの一般的な治療薬とは異なり、GLP-1ベースの治療は体重減少と低血糖リスクの低下に関連しており、これらは2型糖尿病患者にとって重要な2つの考慮事項です。
プログルカゴン遺伝子は、膵臓（ランゲルハンス島のα細胞）、腸（腸管内分泌L細胞）、脳（尾側脳幹および視床下部）など、いくつかの臓器で発現しています。膵臓のプログルカゴン遺伝子の発現は、絶食および低血糖誘導時に促進され、インスリンによって抑制されます。逆に、腸管のプログルカゴン遺伝子の発現は、絶食時に減少し、食物摂取時に刺激されます。哺乳類では、転写により3種類の細胞すべてで同一のmRNAが生成され、それがさらに翻訳されてプログルカゴンと呼ばれる180アミノ酸の前駆体になります。しかし、組織特異的な翻訳後処理機構の結果として、異なる細胞で異なるペプチドが生成されます。[ 1 ] [ 2 ]
膵臓（ランゲルハンス島のα細胞）では、プログルカゴンはプロホルモンコンバターゼ（PC）2によって切断され、グリセンチン関連膵ペプチド（GRPP）、グルカゴン、介在ペプチド-1（IP-1）、および主要プログルカゴン断片（MPGF）が生成される。[ 3 ]
腸と脳では、プログルカゴンはPC 1/3によって触媒されてグリセンチンを生成し、グリセンチンはさらにGRPPとオキシントモジュリン、GLP-1、介在ペプチド-2（IP-2）、グルカゴン様ペプチド-2 （GLP-2）に処理される可能性がある。当初、GLP-1はMPGFのN末端に適合するプログルカゴン（72-108）に対応すると考えられていたが、内因性GLP-1の配列決定実験により、プログルカゴン（78-107）に対応する構造が明らかになり、そこから2つの発見があった。まず、全長GLP-1（1-37）はエンドペプチダーゼによって生物学的に活性なGLP-1（7-37）に触媒されることがわかった。第二に、プログルカゴン（108）に相当するグリシンは、C末端アルギニンのアミド化の基質として機能し、同等の効力を持つGLP-1（7-36）アミドを生成することがわかった。ヒトでは、分泌されるGLP-1のほぼすべて（80%以上）がアミド化されるが、他の種ではかなりの部分がGLP-1（7-37）のままである。[ 3 ] [ 4 ]
GLP-1は分泌顆粒に包まれ、主に回腸遠位部と結腸に存在するが、空腸と十二指腸にも存在する腸管L細胞によって肝門脈系に分泌される。L細胞は、管腔と神経血管組織に直接接触する開放型の三角形上皮細胞であり、様々な栄養因子、神経因子、内分泌因子によって刺激される。[ 2 ]
GLP-1は、食事摂取後10～15分後に初期相、続いて30～60分後により長い第2相という2相性のパターンで放出されます。L細胞の大部分は遠位回腸と結腸に存在するため、初期相は神経シグナル伝達、腸管ペプチド、または神経伝達物質によって説明されると考えられます。他の証拠は、近位空腸に存在するL細胞が、管腔内の栄養素との直接接触によって初期相の分泌を説明するのに十分であることを示唆しています。議論の余地は少ないものの、第2相は消化された栄養素によるL細胞の直接刺激によって引き起こされると考えられます。したがって、直接刺激が起こる小腸への栄養素の流入を調節する胃排出速度は、考慮すべき重要な側面です。GLP-1の作用の1つは胃排出を阻害し、食後活性化時に自身の分泌を遅らせる（負のフィードバック）ことです。[ 1 ] [ 2 ]
空腹時の血漿中の生物活性GLP-1濃度は、ヒトでは0～15 pmol/L であり、食事の量や栄養成分に応じて、食事摂取により2～3倍に増加します。脂肪酸、必須アミノ酸、食物繊維などの個々の栄養素[ 5 ]もGLP-1分泌を刺激することが示されています。
糖類は、L細胞膜の脱分極を開始し、細胞質Ca2 +濃度の上昇を引き起こし、それがGLP-1分泌を誘導する様々なシグナル伝達経路と関連付けられています。脂肪酸は、細胞内Ca2 +貯蔵庫の動員とそれに続く細胞質へのCa2 +放出と関連付けられています。タンパク質によって引き起こされるGLP-1分泌のメカニズムはあまり明確ではありませんが、アミノ酸の割合と組成が刺激効果にとって重要であるようです。[ 6 ]
分泌されたGLP-1は、タンパク質分解酵素ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）の触媒活性に対して非常に感受性が高い。具体的には、DPP-4はAla 8 - Glu 9間のペプチド結合を切断し、循環血中の総GLP-1の60～80%を占める豊富なGLP-1（9-36）アミドを生成する。DPP-4は複数の組織および細胞種に広く発現しており、膜結合型と可溶性循環型の両方の形態で存在する。注目すべきことに、DPP-4は、 GLP-1分泌部位に直接隣接する細胞を含む内皮細胞の表面に発現している。[ 2 ]その結果、分泌されたGLP-1の25%未満がそのまま腸管から出ると推定される。さらに、肝細胞に高濃度のDPP-4が存在するためと考えられるが、残りの活性型GLP-1の40～50%は肝臓で分解される。したがって、DPP-4の活性により、分泌されたGLP-1の10～15％だけがそのままの形で循環系に到達する。[ 3 ]
中性エンドペプチダーゼ24.11（NEP 24.11）は、膜結合型亜鉛メタロペプチダーゼであり、いくつかの組織で広く発現しているが、特に腎臓で高濃度に存在し、GLP-1の急速な分解に関与していることも確認されている。主に芳香族アミノ酸または疎水性アミノ酸のN末端側でペプチドを切断し、GLP-1分解の最大50%に寄与すると推定されている。しかし、腎臓に到達するGLP-1の大部分はすでにDPP-4によって処理されているため、その活性はDPP-4の分解が阻害された後にのみ明らかになる。同様に、腎クリアランスは、すでに不活性化されたGLP-1の除去に、より重要な役割を果たすと考えられる。[ 7 ]
GLP-1はいくつかの生理学的特性を有しており、これらの作用が即時効果とともに長期的な改善をもたらすため、糖尿病の潜在的な治療法として集中的に研究されている（およびその機能的類似体）。 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]以前は、 2型糖尿病患者ではGLP-1分泌の低下がインクレチン効果の減弱と関連付けられていたが、さらなる研究では、2型糖尿病患者のGLP-1分泌は健常者と異ならないことが示されている。[ 12 ]
GLP-1の最も注目すべき効果は、グルコース依存的にインスリン分泌を促進する能力である。GLP-1が膵臓β細胞に発現するGLP-1受容体に結合すると、受容体はGタンパク質サブユニットと結合し、アデニル酸シクラーゼを活性化してATPからcAMPの産生を増加させる。[ 3 ]その後、プロテインキナーゼA（PKA）やEpac2などの二次経路の活性化により、細胞イオンチャネル活性が変化し、細胞質Ca2 +濃度が上昇してインスリン含有顆粒のエキソサイトーシスが促進される。この過程で、グルコースの流入により刺激効果を維持するのに十分なATPが確保される。[ 3 ]
さらに、GLP-1はインスリン遺伝子転写、mRNA安定性、生合成を促進することにより、β細胞のインスリン貯蔵量が補充され、分泌中の枯渇を防ぐ。 [ 2 ] [ 13 ] GLP-1はまた、アポトーシスを抑制しながら増殖と新生を促進することによりβ細胞量を増加させる[ 14 ]。1型糖尿病と2型糖尿病の両方が機能的なβ細胞の減少と関連しているため、この効果は糖尿病治療において望ましい。[ 13 ] GLP-1のもう1つの重要な効果は、空腹時血糖値を超えるグルコース濃度でのグルカゴン分泌の抑制である。重要なことに、この効果もグルコース依存性であるため、低血糖に対するグルカゴン反応には影響しない。抑制効果はおそらくソマトスタチン分泌を介して間接的に媒介されるが、直接効果を完全に排除することはできない。[ 15 ] [ 16 ]
脳内では、GLP-1受容体の活性化は、神経新生[ 17 ] [ 18 ]などの神経栄養効果や、壊死[ 19 ]およびアポトーシス[ 20 ] [ 19 ]シグナル伝達、細胞死[ 21 ] [ 22 ]および機能障害[ 23 ]の減少などの神経保護効果と関連付けられています。疾患脳では、GLP-1受容体作動薬治療は、パーキンソン病[ 24 ] [ 18 ] 、アルツハイマー病[ 25 ] [26 ]、脳卒中[ 24 ] 、外傷性脳損傷[ 14 ] [ 19 ]、多発性硬化症などのさまざまな実験的疾患モデルに対する保護と関連付けられています。[ 27 ]脳幹と視床下部にGLP-1受容体が発現していることから、GLP-1は満腹感を促進し、食物と水分の摂取量を減少させることが示されている。その結果、GLP-1受容体作動薬で治療された糖尿病患者は、他の治療薬で一般的に誘発される体重増加とは対照的に、体重減少を経験することが多い。[ 2 ] [ 16 ]
胃の中で、GLP-1は胃内容排出、酸分泌、運動を抑制し、これらが総合的に食欲を低下させる。胃内容排出を遅らせることで、GLP-1は食後血糖値の上昇を抑える。これは糖尿病治療において魅力的な特性の一つである。しかし、これらの胃腸の活動は、GLP-1製剤で治療を受けた患者が時折吐き気を経験する理由でもある。[ 15 ]
GLP-1は、心臓、舌、脂肪組織、筋肉、骨、腎臓、肝臓、肺など、その他多くの組織においても保護作用や調節作用を発揮する兆候を示している。
セマグルチドやリラグルチドなどのGLP-1受容体作動薬は、特に用量増加時に、吐き気、嘔吐、下痢、便秘、腹部不快感などの胃腸系の副作用を一般的に引き起こします。まれなリスクとしては、膵炎、胆嚢疾患、低血糖症があり、主にインスリンスルホニル尿素薬で発生します。[ 28 ]
GLP-1は、1979年にゲッティンゲンのヴェルナー・クロイツフェルトの研究グループによって初めて記述されました。イェンス・ユール・ホルストもこの分野で研究を行いました。1980年代初頭、リチャード・グッドマンとP・ケイ・ルンドは、マサチューセッツ総合病院のジョエル・ハベナーの研究室で博士研究員として働いていました。[ 29 ] 1979年から、グッドマンはアメリカアンコウの膵島細胞からDNAを採取し、そのDNAを細菌に組み込んでソマトスタチンの遺伝子を見つけました。その後、ルンドはハベナーの研究室に加わり、グッドマンの細菌を使ってグルカゴンの遺伝子を特定しました。[ 29 ] 1982年、彼らはプログルカゴンの遺伝子が実際にはグルカゴンと2つの新しいペプチドという3つのペプチドをコードしているという発見を発表しました。[ 29 ]これらの2つの新規ペプチドは後に他の研究者によって単離、同定、調査され、現在ではグルカゴン様ペプチド-1およびグルカゴン様ペプチド-2として知られています。[ 29 ]
1980年代、スヴェトラーナ・モイソフは、ペプチド合成施設の責任者であったマサチューセッツ総合病院でGLP-1の同定に取り組んだ。[ 30 ] [ 31 ] GLP-qの特定の断片がインクレチンであるかどうかを同定するために、モイソフはインクレチン抗体を作成し、その存在を追跡する方法を開発した。彼女は、GLP-1の31個のアミノ酸の領域がインクレチンであることを同定した。[ 32 ] [ 33 ]モイソフと共同研究者のダニエル・J・ドラッカーとハベナーは、実験室で合成された少量のGLP-1がインスリンを誘発できることを示した。[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]
モイソフは特許に自分の名前を含めるよう闘い、最終的にマサチューセッツ総合病院は4つの特許を修正して彼女の名前を含めることに同意した。彼女は1年間、医薬品ロイヤリティの3分の1を受け取った。 [ 30 ]
GLP-1の半減期が極めて短いことが発見されたため、GLP-1を医薬品として開発することは不可能でした。[ 37 ] [ 38 ]このため、糖尿病研究はGLP-1受容体を標的とするなど他の治療法へとシフトし、 GLP-1受容体作動薬の開発につながりました。[ 37 ] [ 38 ]